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1、9 7 6实用预防医学2 0 0 7 年8 月第1 4 卷第4 期P r a c t ic a l P r e v e n t iv e Me d i c i n e , A u g . 2 0 0 7 , V o l 1 4 , N o . 4 文章编号: 1 0 0 6 一 3 1 1 0 ( 2 0 0 7 ) 0 4 一 0 9 7 6 一 0 3 【 论著 】 人工寒潮诱发肾血管性高血压大鼠脑卒中 施晓耕, , 林健雯2 , 黄如训2 摘要: 目的探讨人工寒潮对易卒中型肾血管性高血压大鼠( R H R S P ) 脑卒中发生率的影响。方法将复制 成功的R H R及正常S D大鼠 分为
2、寒潮和非寒潮两大组, 放置于人工寒潮环境, 测量寒潮前后血压, 并从行为学和病理学角 度观察脑卒中发病情况。结果人工寒潮后R H R S P组大鼠自发性脑卒中明显增多, 与对照组比较有明显差异( P P均小于 0. 0 5 2 . 2 寒潮前后B p 变 化情况寒潮组与非寒潮组在人工气候 箱处理前B p 无显著性差异。 在人工气候箱处理后B p 降低出现 在 寒潮组的2 0 0- 2 2 0 m m H g , )2 2 0 m m H g 两亚组及非寒潮组 的)2 2 0 m m H g 亚组, 其余各亚组的B p 前后比较无差异。 见表 1 。 2 . 3脑卒中情况从表2 可见, 总发病率
3、寒潮组 2 4 . 4 4 6 , 非 寒潮组 1 4 . 4 %, 两者有显著性差异( P = 0 . 0 3 5 60 . 0 5 ) 。寒潮组 与非寒潮组共有7 0只( 7 0 / 3 6 0 ) 发生脑卒中, 其中6 1 只脑出血, 6 只脑梗死, 3 只混合性卒中, 脑出血发生率明显高于脑梗死、 混合性卒中。B p )2 2 0 m m H g 亚组的寒潮组、 非寒潮组之间的 脑卒中发病率有显著性差异( P =0 . 0 1 7 60 . 0 5 ) , 其余各亚组的 寒潮组、 非寒潮组之间的脑卒中发病率无显著性差异。各组脑 卒中情况详见表2 。共有7 0 只大鼠发生脑卒中, 共 9
4、 6 个病灶, 其中梗死灶9 个( 全为小病灶) , 出血灶 8 7 个( 除了2 个大血肿 外, 其余均为小出血或点状出血) , 其中分布在皮质或皮质下白 质的病灶8 8 个( 9 1 . 7 %) 、 基底节 8 个( 8 . 3 %) 。在寒潮中死亡 ( 1 ) , 寒潮后出现偏瘫和癫痛发作( 1 ) , 处死前处于“ 衰弱” ( 1 4 ) 和“ 易激惹” 状态( 1 0 ) 的大鼠均为脑出血, 大部分( 8 8 . 5 %) B p , 2 2 0 mmH g . 万方数据 9 7 8实用预防医学2 0 0 7 年8 月 第1 4 卷第4 期P r a c t ic a l P r
5、e v e n t iv e Me d ic in e , A u g . 2 0 0 7 , V o l 1 4 , N o . 4 表 2各组发生脑卒中的率( %) 及卒中类型 按B P 水平 分组( m m H g ) 例数非寒潮组寒潮组 0000 n们nU 几、尸 ( D 1 4 0 ( 正常B p ) 0 . 0 8 . 0 ( 脑梗塞 1 例. 脑出血 2 1 6 0 一 2 0 0 302 0 0 一 2 2 0 5 0 )2 2 0 5 0 总发病率 1 4 . 0 3 ) ( 脑出 血7 例) 3 8 . 0 2 ) 1 ) ( 脑 梗 塞1 例, 脑出 血1 7 例, 混合
6、性卒中1 例) 1 4 . 4 ( 2 6 1 1 8 0 ) 例, 混合性卒中1 例) 1 4 . 0 ( 脑梗塞1 例, 脑出血5 例, 混 合性卒中1 例) 6 6 . 0 1 ) 2 ) 5 ) ( 脑梗塞3 例, 脑 出血3 0 例) 2 4 . 4 ( 4 4 1 1 8 0 ) 1 ) 注: 1 ) 与 非 寒 潮 组 比 较, 扩检 验, P 0 . 0 5 ; 2 ) 各B p 亚 组 之间 比 较, 才 检 验, P 0 . 0 0 1 ; 3 ) 在非 寒 潮 组, 合并组与 合并 组之间 比 较, 扩 检 验, P 0 . 0 0 1 ; 4 ) 在非 寒 潮组, 亚组
7、 之间 比 较, 扩检 验, P 0 . 0 1 ; 5 ) 在寒潮组, 合并组( 即B p 2 2 0 m m H g ) 与亚组( )2 2 0 m m - H g ) 之间 比 较, 才检 验, P 0 . 0 0 1 2 . 4病理改变在研究终点处死大鼠, 病理检查结果发现 R H R S P均有脑内小动脉硬化, 动脉壁管壁增厚, 管腔狭窄, 管 壁可见空泡形成, 管周间隙增宽, 正常大鼠未见上述异常表现。 脑卒中大鼠比非卒中大鼠脑内小动脉硬化更严重, 并可见动脉 壁脂质透明样变或纤维素样坏死。 3 讨论 3 . 1 人工寒潮环境近年来几个大规模多中心的临床研究否 定了数个在动物试验中
8、证实有效的神经保护剂, 提示我们应该 选用更符合人类疾病发生自然状况的动物模型。以往所使用 的脑卒中的动物模型主要是通过线栓、 电凝或者光化学等方法 闭塞脑部的主要供血动脉或者自体血注射人颅内的外科手术 方法实施。比较这些方法, 在高血压动脉硬化基础上由寒潮诱 发卒中的模型更符合大多数人类脑卒中发病的自然状况, 而且 适宜于卒中前状态和卒中预防措施研究。我们利用 R X Z一 3 0 0 A型智能人工气候箱创造人工模拟寒潮环境, 安置了2 4 h 工作的换气设施, 能够自动控制环境温度、 相对湿度和昼夜交 替, 而且降温迅速。在此条件下观察遗传背景、 基础病变、 饲养 环境均一致的R H R
9、S P大鼠脑卒中发病情况, 可以客观评价寒 潮对高血压大鼠脑卒中发病的影响, 并且使实验不受季节限 制, 为研究脑卒中的实时预防提供了实验平台。 寒潮期间昼夜 温差大, 室内室外温差大, 因此本研究在使用改造的人工气候 箱模拟自 然寒潮的同时, 设置寒潮时间至3d , 以期真实地反映 日常生活中寒潮对人们的影响。结果发现 R H R S P经历这样的 寒潮后活动、 饮食减少, 体重减轻, 精神状态差等近似人类的改 变, 更重要的是脑卒中发病率在寒潮期间明显增高。 我们既往的一次研究在7 个月中观察了同一组 R H R S P大 鼠( 3 0 0只) 历经 1 1 次自然寒潮后总的卒中发病率达到
10、3 9 9 6 , 而 本研究是 R H R S P大鼠在高血压持续 1 2 周后, 1 次寒潮后的卒 中发病率, 提示这种方法能更典型地模拟自 然寒潮诱发脑卒中 的过程, 对于研究气象因素促发脑卒中的发生机制以及预防有 重要意义。 3 . 2寒潮诱发卒中的类型在寒潮时 R H R S P大鼠较正常血 压大鼠脑卒中发生率明显增高, 且以脑出血为主; 出现卒中的 大鼠( 包括对照组2 例) 均有显著的脑内小动脉硬化, 与我们既 往的研究结果 s 1 一致, 再次证明脑血管基础病变是发生脑卒中 的最主要的病理基础, 高血压是引起脑内小动脉硬化的主要因 素。本研究显示经历寒潮后发生卒中的R H R
11、S P大鼠病灶大多 ( 7 5 9 6 ) 位于皮质或皮质下白质, 且多为小病灶, 符合高血压引 起动脉硬化多为小动脉、 脑卒中多为小病灶的临床特点; 大鼠 很少出现明显的肢体瘫痪症状, 而是以“ 衰弱” 或者“ 易激惹” 这 样的类全脑症状为主; 这可能是高血压人群经历自然寒潮后并 无动物实验中如此高的卒中发病率的原因之一, 因为只有患者 出现卒中症状方才就诊, 而多数病灶小、 无症状的卒中患者并 不就诊, 难以发现。同时, 我们还发现B p )2 2 0 m m H g 的大鼠 的脑卒中发生率明显增高, 提示高血压需要达到一定的严重程 度才容易卒中; 其中经历了人工寒潮的大鼠脑卒中发病率有
12、显 著增高3 1 。 3 . 3 寒潮对血压的影响经历寒潮的 R H R S P大鼠有明显的 血压波动, 基础值越高, 经人工气候箱处理( 共3 d ) 后血压降低越 明显,本 研究中寒潮组和非寒潮组的)2 2 0 m m H g 亚组的B p 降 低均明显; 血压较低组( 2 0 0 -2 2 0 m m H g ) 也有改变。提示饲养 环境及气温变化( 如寒潮) 都可以影响血压的调控而产生血压 波动,在 严重的慢性高血压个体反应更强烈, 表明长期持续高B p 损害了R H R S P 大鼠的B p 调控功能, B p 越高调控功能越差。 我们的研究结果显示 3 d 内间歇的寒冷并对正常大鼠
13、的血 压没有明显的影响。有研究认为慢性的持续的寒冷刺激( 4) 1 周可以正常大鼠血压升高冈, 5 周后达到高峰, 其发生机制类 似盐皮质激素诱导的高血压, 开始时是由于血容量的扩张, 维 持则是由于外周血管的阻力增高3 1 , 并认为R A A S 系统发挥了 一定的作用: 血浆肾素活性( P R A ) 升高、 中枢的A n g 1 1 受体上 调, 而 且影响R A A系 统的 药物能够抑制这种高血压的 形成6 1 以及激活交感神经系统( S N S ) , 冷暴露诱导的B p 升高并非通过 直接的血管收缩效应。而是通过血浆N E 水平上调和日 肾上腺 素受体对它的反应上调 7 .a 1
14、 参考文献 1 1 H o n g Y C , R h a J H, L e e J T , e t a l . I s c h e m i c s t r o k e a s s o c ia t e d w i t h d e - c r e a s e i n t e m p e r a t u r e J 1 . E p i d e m io lo g y , 2 0 0 3 , 1 4 : 4 7 3 一 4 7 8 . 2 Z e n g J , Z h a n g Y , M o J , e t a l . T w o 一 k i d n e y , t w o c li p r
15、 e n o v a s c u l a r h y p e r t e n s i v e r a t s c a n b e u s e d a s s t r o k e 一 p r o n e r a t s J . S t r o k e , 1 9 9 8 , 2 9 : 1 7 0 8 一1 7 1 3 ; d i s c u s s i o n 1 7 1 3 一1 7 0 4 3 L in J W S X , L i a o S J . E x p e r im e n t a l r e s e a r c h o f a r t i f i c i a l c o l d
16、 s t r e a m o n t h e o c c u r r e n c e o f s t r o k e J .C h i n e s e J o u r n a l o f N e r v o u s a n d Me n t a l D i s e a s e s , 2 0 0 5 , 3 1 : 1 8 0 一1 8 4 . 4 S u n Z , C a d e J R , F r e g ly M I . C o ld 一 in d u c e d h y p e r t e n s io n . A m o d e l o f m in e r a lo c o r
17、t i c o i d 一i n d u c e d h y p e r t e n s io n J .A n n N Y A c a d S c i , 1 9 9 7 , 8 1 3 : 6 8 2 一6 8 8 . 5 S u n Z , C a d e R , K a t o v ic h M J , e t a l . B o d y f lu i d d i s t r i b u t io n in r a t s w i t h c o l d 一 i n d u c e d h y p e r t e n s i o n J . P h y s io l B e h a v
18、 , 1 9 9 9 , 6 5 : 8 7 9 - 8 8 4. 6 S u n Z , C a d e R , Mo r a l e s C . R o l e o f c e n t r a l a n g io t e n s i n 1 1 r e c e p t o r s in c o ld 一 in d u c e d h y p e r t e n s io n J . A m J H y p e r t e n s , 2 0 0 2 , 1 5 : 8 5 一 9 2 . 7 F r e g l y NJ, F i e l d F P , N e l s o n E L
19、, e t a l . E f f e c t o f c h r o n ic e x p o s u r e t o c o ld o n s o m e r e s p o n s e s t o c a t e c h o l a m in e s J . J A p p l P h y s io l , 1 9 7 7 , 4 2 : 3 4 9一3 5 4 . 8 F r e g l y M J , B r u m m e r m a n n M. E f f e c t o f c h r o n i c e x p o s u r e t o c o l d o n v a s c u la r r e s p o n s i v e n e s s t o p h e n y l e p h r in e a n d a n g i o t e n s i n I I J . P h a r - m a c o lo g y , 1 9 9 3 , 4 7 : 2 3 7 - 2 4 3 .( 收稿日 期: 2 0 0 7 - 0 7 - 1 2 ) 万方数据
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