人类白细胞抗原与乙型病毒性肝炎.pdf
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1、第24卷第2 期 2 008 年4月 广东药学院学报 J 0 U R N A L0 FG U A N G D 0 N GC 0 L L E G E0 FP H A R MA C Y V o l . 2 4N o . 2 A p r . 2 (X)8 J . D i a be t e M e ta b , 1 9 5 5 , 1 4 : 6 2 9 . 1 4 C LAR Kc , G A R D I N E RJ , M c B U R N E YM , e t al . E ffec tsof b re a k fa s t m e alc o m 即s i t i o n o n 哭 c
2、o n d m e alm e ta 加l i c re s 卯n se s i n a d 己 比w i thty 件Z d i a bete s m e l l i t u s 【 J . E 。伴anj o u m a l of C l i n i c alN u trit io n , 2 (X 巧, 印 ( 9 ) : 1 1 2 2 . 1 5 C O U 巧TONA ,H O L L E N B E C KC ,S W IS L O C K I A ,e t al . E ffec t o f so u rc e ofdi e la ryc ar 场h y d r a t e o
3、 n p l as ma gl u c o seand i n s u l i n re s 即 n Se 8 tom ix e d m e al s i n s u bj e c ts w i t h N I n D M J . D i a 玩te s C a re, 1 9 8 7 , 1 0( 4 ) : 3 9 5 . 1 6 H o L L E N B E C Kc , C o U “ TONA , REA v E NG c o m p a ri so n Ofp lasma gl u c o se a n di n s u l i nre s 即n se stom ixe dm e
4、 a l so f h igh, i n 沈 rme d i a te 一 a n dl ,一 gl y c e m ic即 te nt i al【 J .D i 8 1 x 三t e s C a re, 1 9 8 8 , 1 1( 4 ) : 3 2 3 . 1 7 H O L LEN B E C KC , C O U 巧T O NA . The C l i n i c alu t i l i tyofth e gl y c e m i c i n d e x a n d i tsa p p l i c a t i o n tom i x e d m e al s 【 J . C a n
5、J Phy s i o l Phom a c o l , 1 991 , 6 9( 1 ) : 1 (X) ( 收稿日期: 2 (X)8 一 0 1 一 1 7 ; 修回日 期: 2 的8 一 0 3 一 2 8 ) 人类白细胞抗原与乙型病毒性肝炎 冼雪珍综述, 陈思东 审校 ( 广东药学院公共卫生学院, 广东广州510310 ) 关键词: 人类白细胞抗原; 基因多态性; 乙型病毒性肝炎 中图分类号: R slZ . 6 十 2 文献标识码: A 文章编号: 1 X 万一 8 7 8 3 ( 2 的8)02一 0203一 03 乙型病毒性肝炎( 简称乙肝) 是目 前世界上广泛流行的 传染病之一
6、, 据不完全统计, 全球至少有20 亿人曾感染过乙 型肝炎病毒( h e p a t i t i s Bv i ru s , H B V ) , 约3 亿人成为慢性感染 者, 在我国是一种常见的感染性疾病, 流行很广, 受其感染的 病人可出现不同的疾病表现, 如急性肝炎、 慢性肝炎、 肝硬化 和肝癌等, 此病还有家族性, 且亲子间的感染几率大于夫妻, 严重威胁 人类的 健 康川。 人体 感染H B v 后, 出 现 不同 临 床结 果的 机制尚 不清川。 有研 究显示, H B v 复制并不直接损伤肝 细胞, 其引发疾病并出现不同的临床过程和表现主要决定于 个 体的 免疫状况 .4 , 也就是
7、 说, 受个体免疫应答能力所决 定; 而决定宿主免疫应答能力最重要的遗传因素是H LA 的等 位基因多态性。近年来研究表明, 人类白细胞抗原( hum an le u c oc yte antisen, H LA) 复合体与H B v 感染之间存在着一定 的关系, 某些类型的 H LA 基因型与 H B V感染的慢性化有 关图, 抗H B v 免疫反应受H LA I 类、 n 类基因的影响, 7 。 本文从 H 以 基因型与H B V感染的相关性、 H LA 基因与乙肝 疫苗应答反应的关系2 个方面, 就近年来有关报道作一简要 综述。 I H L A复合体 主 要 组 织相 容 性 复 合 体
8、( m aj o r h i s t o c o m p a t ib i li t y c o m P le x , M H C ) 是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、 控制细胞间相互识别、 调节免疫应答的一组紧密连锁的基因 群。 人类M H C 位于 第6 染色体短臂上大约4 仪 x k b 范围内, 称人类白细胞抗原复合体。H LA 复合体是迄今所知人类多 态性最丰富的由一系列紧密连锁的基因座位所组成的遗传系 统, 定位于第6 号染色体短臂6 夕1 31区, 长3 6 00kb。 此区 域有以下几个特点: 是免疫功能相关基因中最集中、 最多的 一个区域, 128 个基因中39
9、. 8 %基因产物均有免疫功能; 是 基因密度最高的一个区域, 平均每16kb就有一个基因; 是 基金项目: 广东省自 然基金( 0 20537 ) 作者简介: 洗雪珍, 女, ( 19 7 5 一 ) , 女, 在职研究生, 研究方向为分子 流行病学。 9 欲 笼 2 t o m C o m o 多态性最丰富的一个区域; 是与疾病关联最为密切的一个 区域。H LA 复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系, 并 已证实在许多疾病中起重要作用。它包括 1 、 n 、 1类基因, 1 类基因包括H LA一 A 、 B 、 C及 E 一 L位点的等位基因,11类基 因 包括H LA 一 D Q 、
10、D p 、 D R 3 个亚区和新近确定的D N 、 D O 、 D M 3 个亚区。1 类基因至少包括( H LA一 cZ、 Bf、 麟A 、 麟B ) 36个基 因座位, 编码部分补体成分和细胞因子。H LA I 和11 类抗原 分别是C D S 和c D4 分子的配体, 有稳定和促进免疫细胞间 相互结合、 增强免疫应答的启动或效应功能, 所以它们被认 为是促进免疫应答的一类重要的辅佐分子。 Z H L A基因型和H B V感染的相关性 2 . I H 以 基因型和发生肝炎的人种、 民族和地域有关 研究发现, 在乙肝的发生中, 不同的人种、 民族或地域中 与之相关的基因是不同的。例如H L
11、A一 A3、 H LA一 B7、 H LA一 D R 是白人中较为常见的抗原, 但在东方人中频率很低, 东方人中 常见的H 以一 B46、 H LA一 D 在白 人中 却十分罕见 】 。 在欧洲地 区与乙肝的发生有关的H LA 基因是: H LA一 D R3、 D RZ、 D R BI * 0 3、 n R B I* 以、 D R B 3 、 1 一 B s 一 D R3一 D Q Z 一 D P B I* 040 1 等; 在非洲地区与之有关的基因是D R BI *1 3 02 ; 在美洲与之有 关的 基因 是D R BI, 其中 拉丁美洲与之有关的是D R BI * 04 、 D R B
12、I * 1 3 9 。 2 . Z H LA 基因型和H B v 感染转归有关 H B v感染后可引起较广感染谱, 有的感染后成为无症状 携带者或隐匿性肝炎, 有的表现为急性肝炎经过, 有的则迁延 不愈成为慢性肝炎, 甚至发生肝硬化或原发性肝癌 0 , 这些 不同的临床转归是病毒、 环境和宿主遗传因素三者相互作用 的 结果 ” ,12)。 许多研究表明, 某些H LAn 类分子或等位基因 与H B v 感染 的 预 后有密 切 关 系。 山 东的 袁 振 华 ” 采 用聚 合 酶链反应一 序列特异性引物技术( PC印SSC P ) 分别对慢性乙 型肝炎组、 H B V携带组、 H B V感染后
13、自 然恢复组各30例和正 常对照组50 例进行 H LA一 D R BI 等位基因的检测。结果发 现: H 认一 D R B I*1 2 0 1 / *1 5 0 1 可能是慢性乙型肝炎H B V携 2 0 3 万方数据 广东药学院学报, 2 008 , 2 4 ( 2) 带者的易感基因, H LA一 D R BI *1 2 01 还可能是乙肝肝硬化的 易感基因, H LA一 D R BI *1 5 01可能是原发性肝癌的易感基 因。 陈冬 梅 以2 13例H B v自 限 性感染者和4 20例慢性乙 肝患者为研究对象, D Q AI * 0102 在慢性乙肝组的分布频率 显著低于H B v自
14、 限性感染组, 而D Q A I* 0 2 01在慢性乙肝 组的分布频率显著高于H B V自限性感染组, 调整性别、 年龄 等混杂因素影响后与 H LA一 D Q A I 其他等位基因相比, 携带 D Q AI *01 02基因者降低慢性乙肝发生的风险, 而携带 D Q A I 刁 201 基因者增加慢性乙肝发生的风险, 提示 H LA- D Q A I 基因 多态性可能是影响H B v感染结局的重要宿主遗 传因素。 2 . 3 H LA 基因型和H B V 感染后的清除 有关 2 . 3 . I H L A 一 1 类分子和H B V感染后的清除 H LA一 1 分子在病毒抗原的提呈及其限制
15、的C TL 细胞在 抗病毒免疫中具有极其重要的作用。H LA一 1 分子以膜型和可 溶性2 种形式存在于体内, 具有不同的免疫学功能。 研究表 明: 正常人肝实质细胞基本不表达或仅微量表达 H LA一 1 分 子 ” 。 在H B v 感染时, 呈急性经过的 病例, 其肝细胞表面 H 以一 1 的表达明显增加; 而慢性经过的病例, 情况则相当复 杂。据报道, 大致按慢性活动性肝炎( C A H ) , 慢性迁延性肝 炎( C P H ) ( 轻、 中、 重) 肝硬化的次序, 膜型H L A 一 1 类( m H LA- 1 ) 在肝细胞表面 呈递增趋势 6 。大量的研究表明, 病毒性 肝炎时H
16、 LA一 1 在肝细胞的表达和肝细胞的损害成正相关, 损害越重, 肝细胞表面H LA一 1 表达越强L , 了 。在慢性病毒性 肝炎异常浸润的淋巴细胞中以C D S T淋巴细胞最为明显, 且和肝细胞表面H LA一 1 的表达紧密相关。可见肝细胞表面 H LA一 1 的表达和病毒的清除密切相关, 而肝细胞表面M hl a - 1 表达相对不足, 不能引起足够有效的免疫反应来清除病毒, 从而成为肝炎病毒持续存在的重要原因 吕 。 进一步的研究 发现, 在那些不能自 动清除病毒的慢性感染者中H LA一 1 限 制的H BeA g 特异的C 几 反应明显减弱。最近研究表明, 特 异性C ,rL 除经典
17、的穿孔蛋白 途径外, 还能通过非细胞溶解途 径即细胞凋亡阻止病毒的复制使病毒清除, 而不引起炎症反 应。细胞凋亡可发生在急性或慢性肝炎。在H B V感染者的 肝脏标本中, 从凋亡小体与淋巴细胞紧密相连来看, 提示以 C 几 为主的淋巴细胞通过与特异性靶细胞蛋白分子包括F as 分子和H LA 分子间的相互作用, 诱导肝细胞凋亡也是机体 清除病毒的有效方式 ” 。R ouvi e r J 侧等研究发现靶细胞表 面的H 以 和抗原形成的复合物与效应细胞表面TcR之间的 相互作用, 可诱导后者表达F 朋抗原及其配体。H 以一 1 限制 的C TL 所诱导的细胞凋亡是否受靶细胞膜上H LA一 1 分子
18、表 达的调控尚需进一步研究。 可溶性 H 以一 1 ( s H LA一 1 ) 在一些病毒感染的情况下, s H LA一 1 水平可明显 升高, 如巨细胞病毒, 水痘一 带状疙疹病 毒及Hlv 一 1 感染。为探讨s H LA一 1 在病毒性肝炎中的意义, sa k aguch圈等 对 9 名 急 性、21名 慢 性 病 毒 性 肝 炎 患 者 血 清 中 s H LA一 1 的水平进行了检测。结果表明, 急慢性肝炎患者血 清中s H LA一 1 的水平明显高于正常人, 且s H LA一 1 的滴度与 A LT 明显相关, 而和血清中BZ一 M的水平关联较弱。对6 例 用干扰素治疗的患者血清中
19、s H LA一 1 进行系列检测发现, 这 2 0 4 些患者s H LA一 1 水平升高, 升高的原因可能是病毒感染的肝 细胞膜表面表达的s H LA一 1 于细胞的坏死而释放到血清中。 Pu pp 。 圈等 将16名 用 干 扰 素 治 疗 的 丙 型 肝 炎 患 者 分 为3 组, 第1 组为应答者, 第2 组为初期应答而后复发者, 第3 组为不 应答者。对3 组病人。 H LA一 1 的系列检测结果表明, 第 1 组 病人治疗2 周后s H LA一 1 水平明显升高, 然后逐渐开始下降 并在治疗后一个月回落到治疗前水平。而其他2 组s H LA一 1 水平在治疗期间 及治 疗后无明显
20、变化。目 前关于sHL A 一 1 与 病毒性肝炎的研究极少, 。 H LA一 1 分子是否参与病毒性肝炎 慢性化机制以及能否作为评价干扰素疗效的指标, 仍需进一 步研究。 2 . 3 . Z H LA一 11 类分子和H B v 感染后的清除 目 前发现, H LA一 D R基因与肝炎的慢性化之间有密切关 系, H 以一 D R基因调控的免疫反应与H B V感染后病毒的清除 有关, 是决定H B V 、 感染结果的重要因素, 并且H LA一 D R基因 决定宿主免疫环境与自 身免疫性肝炎的发病有关。最早在 1 984 年, ForzaniB 报道在h alian病人中, H LA一 D R3
21、 可能对慢 性H BsA g 阳性的肝病不重叠感染 H D V有关, D RZ 与清除 H D v 失败有关, D R4与机体不持续染H B v 有关2 , 。19 95年 4 月, Thu rs z M R也报道D R B I 一 1 3 0 2 与机体不持续感染 H B V 有 关 24 。 3 H L A基因型与乙肝疫苗的应答有关 3 . I H L A 一 1 类限制性的C TL 反应 普遍认为H B V对受染肝细胞不具有直接的细胞毒性, H B V诱导的肝脏疾病以及H B V的清除过程中, 对H B V编码 抗原的细胞免疫反应起着重要的作用。对受染肝细胞的清除 主要是依靠 C D S
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- 人类 白细胞 抗原 病毒性肝炎
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