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1、4 3 0C h i n J L a b D ia g a , A p ri l , 2 0 0 6 , V o l 1 0 , N . .4 文章编号: 1 0 0 7一 4 2 8 7 ( 2 0 0 6 ) 0 4 一0 4 3 0一 0 5 人血小板糖蛋白 Y I 的研究进展 屈晨雪, 王建中 ( 北京大学第一医院检验科, 北京1 0 0 0 3 4 ) 1刁1刁 人血 小板 膜搪 蛋白班 ( g l y c o p r o t e i n U , G P V I ) 是 血小板直接胶原受体之一。早在2 0 年前已被发 现, 但其功能却并不十分明了 . 1 9 8 7 年, 发现一 位
2、自 身免疫性血小板减少症患者, 其血小板对胶原 诱 导的聚 集缺乏反应, 后来发现患者血小板上缺乏 G P V I o同 时, 患者血清中含有一种抗体, 可以识别 正常人血小板的G P V I 2 1 。自 此, 人们认识到G P V I 很可能 是一种 胶原受体。近年来, 随着 研究的 深人, 对G P V I 的 分子、 基因结构、 生理功能等已初步阐明。 本文就此进行综述。 1 G P N I 的基因 结构及特征 人G P V I 基因 定 位于 染 色 体1 9 g 1 3 . 4 一 4 2 。 在 这个区 域, 存在着多个免疫球蛋白 超家族的 成员, 如 K I R S , I L
3、 T - 1 , I L T - 2 , I L T - 3 , g p 4 9 b以及 F C R a ( C D 8 9 ) 。有趣的是, 这些分子的功能均需偶联 F c R y 链来完成 3 o G P 砚 的 D N A片段长度约为2 3 k 卜 , 基因 组结构由8 个外显子和7 个内含子构成。 外显子 1 , 2 编码信号肤, 外显子 3 , 4分别编码 2个 免疫 球蛋白( I g ) C 2 样结构域, 外显子5 , 6 , 7 编码粘 蛋白 样结构域, 外显子 8 编码跨膜区、 胞内区以 及 3 非 翻 译 区 和P o l y A 尾 4 1 。 人 与 小鼠 的c D N
4、 A 序 列 同源 性为6 7 . 3 %, 蛋白质同源性 6 4 . 4 %, 在编码 I g 的区 域则高达 7 8 % 3 。有作者发现在 D N A转录 m R N A时, 产生3 种剪切变异体。G P V I - 1 含有全部 外显子的序列, G P V I - 2 不含外显子5 , G P V I - 3 由于 有4 个核普 酸的插人, 导致读码框架移动跨膜区丢 失。 用C O S - 7 细胞瞬时表达时, G P V I - 1 , G P 班 - 2 编 码的重组蛋白可以与胶原相关肤( C o ll a g e n r e l a t i v e p e p t id e ,
5、C R P ) 结合, 而G P 班- 3 重组蛋白则不行。 目 前尚 不清楚为何有不止 一种剪切变异体存在 a l 2 G P 硕的分子结构及特征 G P V I 分子为I 型跨膜糖蛋白, 属于免疫球蛋白 超家族成员, 分子量为6 2 k D 。成熟蛋白质分子共 有3 3 9 个氨基酸残基( 包含 N 端 2 0 个氨基酸残基 的信号肤) , 分为胞外区( 2 6 9 个氨基酸) 、 跨膜区( 1 9 个氨基酸) 和胞内区 5 1 个氨基酸) 。G P V I 分子胞 外区 含 有 两 个l g - C 2 样 结 构 域 和 一 个 粘 蛋白 样结 构 域。 坛结 构 域 同 杀 伤 细
6、胞 抑 制 性 受 体( k i l l e r c e ll in - h i b i t o r y r e c e p t o r ) c l - 4 2 有4 0 % 的 同 源 性 , 。 此部 位 很 可 能 是 胶 原 结 合 的 部 位 。 在 第 一 个I g 环 第7 2 位 氨基酸 天门冬氨酸, 有N - 糖基化位点, 其生理 功能尚不清楚, 可能对 G P V I 功能有重要影响( 6 j 粘蛋白样结构域中由于富含丝氨酸和苏氨酸, 因此 此处形成 了广泛的 0 一 糖链, 从而导致了 G P V I 分子 量实际( 6 2 k D ) 与理论( 3 5 k D ) 的差
7、异。这 也使得免 疫球蛋白结构域 伸出于 血小板表面的多 糖层以 外执 行其功能, 并保护G P V I 分子在血浆中不被降 解 7 1 这个结构 类似于糖蛋白G P I b / I X / V . G P V I 分子跨 膜区的第三个氨基酸为精氨酸, 与 F c R Y 链的天冬 氨酸形成盐桥相连。这个盐键对于复合物的重要性 已经通过 实验证实1 1 ,1 1 o G P V I 分子的 胞内区 相对较 短, 仅有5 1 个氨基酸残基, 与其他受体蛋白没有明 显的同源 性, 不含有酪氨酸残基。小鼠G P V I 的 胞内 区仅有2 7 个氨基酸, 比人 G P U分子在 C端少了2 4 个残
8、基。因此, C端这个区域可能对于 G P V I 分子功 能不是很重要。胞内区其他部分在人和小鼠之间有 很强的同源性( 图 1 ) 。胞内区有两个特别的序列 , 一 个是在跨膜区附近的碱性氨基酸富集区, 可以与 钙调蛋白 结合1 1 0 1 , 另一个是富含脯氨酸序列, 位于 胞内区的 中部, 此结构选择性的与S r c 家族酪氨酸 激 酶F y n 和L y n 的S H 3 区 域结 合 “ 。 G P V I 分子 胞内区 没有信号传递的m o t i f 如I T A M S , I T I M S 等 结构区域。因此, G P V I 本身不具备信号传递功能。 1 邢性 纽 基暇 盆
9、 单I I 目抓 酸, 澳 区1 人F D W H W B R L R H B C R A V Q R P L F P L P P L P Q T R K S H 0 0 0 D G G R Q I) V H S R G L C S 小 . F D W H S R K A C L 即R M R IL Q R A , P P L P L A I 招 刃盈 白 匆合 娜 NI l e n. r n 口白 留 位 图 1 GP 砚胞内区结构示意图 G P W 的生 物学功能 G P V I 的激动剂引起血小板 G P V I 介导聚集 反应的物质, 除胶原外, 还有其他一些。一种是 中国实验诊断学2
10、 0 0 ( 年a月 第1 0卷 第a 期 4 3 1 C o n v u l x i n ( C V X ) , 它是从南美洲眼镜蛇( C o r t a l u s d u r r i s u s t e r r i f ic u s ) 蛇毒中提取的成分, 属于C 一 型凝 集素家族成员。C V X由。 日 两个亚单位构成, 通过 二 硫键形成三聚体( 47 ) 。同 其他诱导剂相比, C V X 对 G P M 具有高的 特异性和结合力。这可能是 因 为三聚 体的 结构更容易引起G P M 分子发生 交联, 从而发生信号传递。 另一种激动剂是 胶原相关肤( C R P ) 。由于结构
11、类似于胶原而得名。胶原与 G P M结合必须有严密 的 三肤螺旋结构( ) o C R P由甘氨酸一 脯氨酸一 经 脯氨酸( 即G P O ) 的三肤重复序列构成。它自 发形 成类似于 胶原的 螺旋结构, 通过N末端和C 末端的 半胧氨酸和赖氨酸形成四级结构。同时, 还发现 G P P ( 甘氨酸一 脯氨酸一 脯氨酸) 重复序列不 能活化 G P M 分子, 尽管G P P 也 能 形 成螺 旋 结构 1 2 1 。 这 说 明C R P的特异性很高。目前, C V X和 C R P是研究 G P V 1 最常用的工具。 3 . 2 G P M与胶原的相互作用实验研究发现, 重 组表达的 G
12、P M分子胞外区( G P V I e x ) 与胶原没有亲 和力。而与人I g G F c 段融合表达的G P V I 胞外区, 通过 F 。 段二硫键形成二聚体( G P V I - F c 2 ) , 却显示 出 与 胶 原 有 亲 和 力 1 3 , 14 o G P 砚 - F c 2 可 以 抑 制 胶 原 诱导的血小板聚集, 并能与固定胶原和不溶性胶原 纤维结合, 而 与可溶性胶原没有亲和力。G P 班 e x 与 固 定的C R P 仅有较弱的亲和力。另外, G P V I 。 和 G P V I - F c 2都可以抑制 C V X引起的血小板聚集 , 与 固 定的C V X
13、结 合并有相似的剂量依赖性。这些结 果提示G P M 分子的二聚体结构对于与胶原的结合 是必不可少的, 二聚体的构象与单体不同, 并且 C V X 结 合 位 点 与 胶 原 结 合 位 点 不同 。 由 于F c R y 链 通过 二硫 键交联形成二聚体, 而G P M 通过盐桥与其 相连, 因 此G P M 分子也是以二聚体的形式存在于血 小板 表面上( 图2 ) 0 M 洲 l 图2 G P V I 的 结构示意. 5 1 Z h e n g 等学者将 G P V I 表达于 R B L - 2 H 3 细胞 上, 发现表达 G P 班细胞可以粘附在固定的G V X上, 并被其活化, 但
14、不能粘附在胶原上且不能被其活 化 9 1 。 这种特性类似与G P V I e x 。然而当这种细胞 表达高密度G P V I 分子时, 细 胞却可以粘附于 胶原上 并被其活化 14 1 。这一结果可以这样解释, 当高密度 的G P V I 分子形成二聚体后获得了与胶原结合的 特 性, 而 低密度表达G P V I 的细 胞, 由 于只有G P V I 单分 子存在, 则不能与胶原结合。 有趣的是, 表达5 0 % G P V I 分子的细胞不能被胶原活化, 而5 G % G P V I 的 血 小 板 与 正 常 的 血 小板 没 有差 别 1 4 。 仅有5 0 % 水 平G P V I
15、的 血小板显示出对胶原诱导的血小板聚集 反应正常, 而无降低的表现 15 。 这些结 果提示很可 能在巨核细胞和血小板上还有其他途径引 起 G P V I 分子二聚体化。 胶原中什么结构与 G P 班结合?以前的实验表 明, 胶原中 严密的三肤螺旋结构G P O , 是G P V I 识别并结合的 序列。 尽管G P O重复 序列与G P V I 有 亲和性, 但事实上, 胶原中 G P O结构常散在分布并 且不同 类型胶原G P O 含量也不同。因 此, 很可能在 G P V I 与胶原结合之前, 胶原已经发生多聚体化。单 体 胶原多聚体化后, 可 能形成了 一些富 含 G P O序列 的
16、区域, G P V I 结合到此区域。这也可以解释为何 G P V I 只能与 不溶性纤维性胶原结合。 整合素a 2 R , 可以参与血小板与工一 珊型胶原 的 结合 1 6 . G P V I 结合的 胶原类型还不十分清楚。 最i ft , J a r v i s 1 7 1 报道工一V型胶原纤维可以诱导血 小板聚 集, 提示G P V I 可以 与所有胶原结合。然而, I V 型和V型胶原与 G P V I 没有亲和性。血小板可以 与形成纤维的胶原即 I、 n、 m型胶原结合。 3 . 3 G P V I 介导的信号传导在血小板膜上, G P V I 与F c R y 链以复合物的形式存在
17、, 二者在结构和功 能 上密切相关。G P V I 缺乏的 血小板同时缺乏F c R Y 链 1 8 1 , 免 疫 共沉 淀 也 证明 了 二 者 的 相 关 1 9 。 反之 , 缺乏F c R - Y 链的血小板也不表达G P M, 说明F e R y 链的表达对于G P V I 的表达和功能完成是必不可 少 的 2 0 , 2 1 1 根据对G P V I 结构分析和研究发现, 在信 号传递 过程中G P M本身并不发生磷酸 化, 其信号传 递作用 依赖于与其相连的F c R y 链。F c R y 链胞内区含有 免疫受体酪氨酸活化序列( I T A M) o当胶原与血小 板膜上 G
18、P V I 结合, 引起G P M 交联或丛集, 使 5 r c 激 酶F y n , L y n 结 合 到G P V I 分 子 胞内 区 中 富 含P r o 的 区 域( 图1 ) 11 而 被活 化, 然 后 移 动到 与F c R y 链 较 近的位置, 催化 T A M区域中的酪氨酸发生磷酸 4 3 2 C h i. 1 L a b 0 f e p,. , A P , ;a , 2 0 0 6 , v a 1 0 , x . . 4 化。 S y k 分 子的S H 2 区 结 合到I T A M区 域中 磷酸 化的 酪氨酸残基, 继而被活化, 从而引 发下游的信号 蛋白 如L
19、A T , S L P - 7 6 , S L P - 1 3 0 等磷酸化, 最终引 起 P L C Y 2 活化。活化的P L C Y 2 分解磷脂, 产生第二信 使I N和D A G 。 通 过第 二信 使引 起 血小 板内 钙 离 子浓度 增高, 从而活化蛋白 激酶C , 最终引起 T X A 2 释放、 血小板形态发生改变、 分泌颗粒和G P I I b / I I I a 活化, 血小板发生聚集反应。 最新的 研究表明, P 1 3 - 激酶也参与G P 砚引起的 血小板活化。 该酶的特异性抑制剂 W o r t m a n i n 或 L Y 2 9 4 0 0 2 等 能显著抑
20、制G P X介导的血小板活化。 P I 3 一 激酶由调节亚基 P 8 5 和催化亚基P 1 1 0 组成。 它能催化 P I P 2转化为 P I P 3 , 而 P I N 可以与含有 P H 结构域的信号传导蛋白结合。P I 3 一 激酶的调节 亚单位P 8 5 , 有S H 2 , S H 3 及 P r o 富集区域, 作为 传 导 活 化 信 号的 衔接 蛋白 ( a d p t o r p r o t e i n ) 发 挥作 用。 P 8 5 a 缺乏的小鼠血小板对胶原和 C R P呈现出部分 聚集及活化下降, 然而其他激活剂的活化反应是正 常的 2 2 ) 。 血小板内, P
21、 I - 3 激酶经L A T / S L P - 7 6 活 化 后作用于 磷脂酞肌醇产生 P I P 3 , P L C -1 2 经其P H 结 构域结合至 P I P 3 周围, 有利于P L C -1 2 的活化。 另 一 种P 1 3 - 激酶 P 1 3 一 激酶Y , 参与A D P 受体诱导 活 化 途 径 川, 说明 不同 亚 类的P I 3 激 酶 参与 不同 的 活化途径中。 G P V I 在胞浆区的近膜处有碱性氨基酸富集区, 钙调蛋白 能和此序列结合 t o 钙调蛋白在静止血 小板上与 G P M相关, C R P活化后被释放。到 目前 为 北, 还不清楚它是否调节
22、 G P V I 介导的活化, 尚需 进一步的研究。 3 . 4 G P 硕的分布、 分化G P 班的表达具有组织特 异性。d a n d r o t - P e r r u s 等( 3 运用 R T - P C R和 N o r t h - e r n B l o t 的方法检测了人脑组织、 心脏、 骨骼肌、 结 肠、 胸腺、 脾、 肾、 肝、 小肠、 肺、 淋巴结以及骨髓和血 小板等1 3 种组织细胞中的G P V I m R N A表达水平, 仅在骨髓和 血小板上发现有阳性条带。同其他血小 板糖蛋白 相比, 如G P l b , G P 班 的分布具有较强的组 织 特 异 性 (3 1
23、 G P V I 在巨核细胞上的分化表达类似于 C D 4 1 0 在不成熟巨核细胞上 G P V I 表达含量低, 随着巨核细 胞的成熟, G P H表达逐渐升高, 其功能也完善。L a - g r u 。 等 24 利 用 体 外 培 养C D 3 4 细 胞 并 用T P O 诱 导其向巨核细 胞分化, 观察在分化成熟过程中G P V I 的表 达情况, 发现G P V I 只 表达在C D 4 1 + 的细胞上, 而在 C D 4 1 一 细胞上不表达。这一点用 H T - P C R也 证实。G P V I 的这种表达方式提示在体内巨核细胞 成熟过程中, G P V I 可能通过与胶
24、原的相互作用来调 节 血小板的生成和释放 川。因此, G P V I 有可能作 为巨核细胞成熟度和血小板的标志物。 最 近, S u z u k i( u l 利 用 免 疫金 标 记和 透射 电 镜 检 测了G P V I 在静止和活化血 小板上的分布, 发现在静 止状态下, G P V I 均匀地分布在血小板膜上, 而且在 开放管道系统( O C S ) 和o w粒上也存在, 大约占全 部含量的3 5 . 4 士 3 . 2 %, 当 用 C R P 或C V X 活化后, 膜表面的G P V I 增多, 并呈现时间依赖性, 同时 伴有 胞内G P V I 的 下将。这 说明 在血小板活
25、化过程中G P V I 发生了再分布, 有可能作为血小板活化的新标志。 目 前, 有 学 者( 2 6 1 研 究 发现, G P V I 还可以 表达 于 人 脐静 脉内 皮细胞表面, 然而人脐静脉内皮细胞没 有F c R Y 链, 因 此, 内皮细 胞上的G P V I 有何功能, 有 待进一 步研究。 3 . 5 G PI 的生理功能临 床上, G P V I 缺乏的 病人 表 现为 轻度出血时间延长( 2 , 1 5 , 2 7 1 . G P V I 缺乏的小 鼠( 用抗G P V I 抗体处理正常小鼠) 也仅表现为中 度 的出 血时间延长( g a l 。这些数据说明在体内血栓的
26、形成不仅依赖于G P V I 和胶原的相互作用, 还有其他 活化途径如凝血酶和/ 或A D P 途径活化。即使缺乏 G P V I , 血小板还可以通过这些其他途径被活化。 M o r o i 等学者 s 7 观察了流动条件下缺乏 G P V I 血小 板的 功能, 发现 它可以粘附于固 定胶原表面, 但进一 步的 聚集则无法完成。同样的试验结果在用抗G P V I 抗体时也能观察到 2 9 7 . M o r o i 等学者在光镜下 可以观察到, 当血液流过血管, G P V I 缺乏的血小板 也能粘附于内 皮下, 但大部分血小板粘附仅是单个 细 胞或很小的聚集物。而正常血小板在同样条件 下
27、, 则在内 皮下 形成大的 聚集物。说明缺乏G P V I 的 血小板可以粘附在胶原表面, 但不能形成血小板聚 集。 综上所述, 这些结果都说明在胶原诱导或内皮 下, G P V I 是引起血小板聚 集的重要因 素。 另一 方面, G P V I 在血小板与胶原表面牢固 粘附 中的 作用还有争议。 大多数的 研究报告都认为, 己 P V I 和整合素 o 2 R ; 在胶原诱导的血栓形成中作用是 互 补的 2 9 一 。 整 合 素a 2 p , 主 要 参与 血 小板 与 胶 原 的粘附, G P 班主要参与血小板粘附 后的信号传导和 血 小 板 活 化。 S i fj a n d e r
28、在 全 血中 加 人 抗G P V I 抗 体 和 抗整合素抗体, 观察到流动状态下, 血栓不能形 成 2 9 1 。 这个结果很好解释, G P V I 活化了整合素, 而 整合素与胶原相关, 二者的这种协同作用加强了胶 原与血小板的相互作用, 刺激血小板的活化。 中1m实 is th e t w o -s t a t e m o d e l s till v a l id ? J . P l a t e le t s , 2 0 0 0 , 1 1 : 2 5 2 . 1 3 M iu n i Y, T a k a h a s h i T , J o n g S M. M o ro i M
29、. A n a ly s is o f t h e in t e r - a c ti o n o f p la t e le t c o ll a g e n r e c ep t o r 目 v c o p rote im V I ( G P M ) w it h c o ll a g e n A d im e ric fo r m o f G P V I , b u t n u t t h e m o n o rn e n c f o r m , s h o w s a f fi n it y【 。 f ib r o u s c o B u g s n J . J B lo t C h
30、e m, 2 0 0 2 , 2 7 7 : 4 6 1 9 7 . ( 1 4 C h e n H , L o c k s D , L i u Y , e t a l . T h e p la t e le t r e c e p t o r G P Y I m e d i - a t e , b o t h a d h e s i o n a n d s ig n a l in g r e s p o n s e s t o c o l la g e n i n a r e c e p t o r d e n s it y -d e p e n d e n t fe s h i o o J
31、 一 3 B A C h e m , 2 0 0 2 . 2 7 7 : 3 0 1 1 . 1 5 M o roi M, l u n g S M, O k u m a M, e t a l . A p a ti e n t w it h p la t e le ts d e - fi c ie n t in g l y c o p r o te i n砚t h a t la c k b o th c o lla g e n - in d u c e d a g g r e g a - t io u a n d a d h e s io n J . 1 C l tn I n v e s t ,
32、 1 9 8 9 , 8 4 : 1 4 4 0 . 1 6 S e d m a n E U M, N ie u w e n h u is H K , H e s e K M, e t a l . P la t e l e t a d h e - a to m t o c o ll a g e n t y p e s I th r o u g h 410 u n d e r c o n d i t io n s o f s t a s is a n d i m p a ir e d r e s p o n s e to C P 劝 s ti m u l a ti o n J . B l o o
33、 d , 2 0 0 3 , 1 0 2 5 4 1 fl o w8 3 : is m e d ia te d b y G P f a / I l a ( 哪 1 一 n t e g r i n ) 了 . B lo c,1 9 9 4 , 1 2 4 4 1 7 l a r v i s G E , A t k i n s o n B T , S n e ll D C , W a ts o n S P . D i s ti n c t r o le s o f G P V I a n d in t e g ri n a 2 (d l in p l a t e le t s h a p e c
34、h a n g e a n d a g g r e g a t io n in d u c e d b y d i ff e r e n t c o ll a g e n s J . B r 1 P h a r m a c o l , 2 0 0 2 , 1 3 7 1 0 7. I 8 T s u ji M , E am ru i Y , A r a i M , e t a l. A n o v e l a s s o c ia ti o n o f F e n e ce p - f o r -1 -c h a i n w i th gl y c o p r o te in砚a n d t
35、h e i r c . e x p r e s s io n a s a c u ll. - g - r e c e p to r i n h u m a n p l a t e l e ts J . J B io l C h e m, 1 9 9 7 , 2 7 2 : 2 3 5 2 8 - I 9 G i b b in a J M, O k u m a M, F m n d a le R , e t a l . G l y c o p r o te in V I is t h e coll a g e n re c e p t o r in p la t e l e t s w h ic
36、 h u n d e r li e s t y ro s in e p h o sp h o ry- la ti o n o f t h e F e r e c e p t o r g c h a in J . F E B S L e t t , 1 9 9 7 ,4 1 3 : 2 5 5 . 2 0 P o o le A , G i b b i m s J M, T u r n e r M , e t a l . T h e F c r e ce p t o ry - c h a in a n d th e ty r o s in e k i n a se S y k a r e e s
37、s e n tia l f o r a c t iv a ti o n o f m o u s e p la t e le ts b y c o g a g e J . E M B O 1 , 1 9 9 7 , 1 6 : 2 3 3 3 仁 川 N ie s w a n d t B , B e r g m s i e r W, S c h u lt e V , e t a . E x p re s si o n a n d f u n c t io n o f th e m o u s e c o ll a g e n re c e p to r 目 y cop r u te in V l
38、 is s t r ic t ly d e p e n d e n t o n i ts a s s o c ia t io n w it h t h e F c R y c h a f n J . J B i o l C h e m . 2 0 0 0 , 2 7 5 : 2 3 9 9 8 - 2 2 1 W a ta n a b e N , N a k a j i m a H , S n a u k i H , e t a l . F u n c ti o n a l p h e n o ty p e o f p h o s p h o in o s it id e 3 - k in a
39、 s e 户5 a -n u ll p l a t e l e ts c h a r a c te ri 耐 b y a n 2 3 H ir s c h E , B o s c o 0 , T r o p e l P , e t a l . R e si s t a n c e to t h r o m b o e m - h o lis m i n P 1 3 K g - d e fic ie n t m i ce J . F A S E B J , 2 0 0 1 , 1 5 : 2 0 1 9 f 2 4 L a g . cL a k - H s l A l l , D e b i l
40、i N , K in g b u r y C, e t a l - E x p r e s s io n a n d f u n c t io n o f t h e c o ll a g e n r e c e p t o r G P V I d u r in g m e g a k u r y o c y te m a t - . . ti - J . 1 B io l C h e m , 2 0 11 1 , 2 7 6 : 1 5 3 1 6 . 2 5 S u r u k i H , Mu r a s a k i K , K o d a m a K , e t a l . I n t
41、 ra c e ll u lm lo c a l im t io n o f g l y e n p r o te in砚in h u m a n p la t e le ts a n d it s s u r f a c e e x p r e s s io n u p - o n a c t iv a ti o n J . B r J H a e m a t o lo g y , 2 0 0 3 , 1 2 1 : 9 0 4 . 2 6 1 5 . . B , L in S , C a l in g a sa n N Y , e t e 1 . E x p r e s s i o n o
42、 f g ly c n p r o t e i n W in- s u c u l a r e n d o t h e l ia l c e l ls J . P la t e le t s , 2 0 0 3 , 1 4 : 2 2 5 . 2 7 A r a i M, Y a m a m o to N, M o r o i M, e t a l . P la t e le ts w it h 1 0 % o f th e n o r m a l a m o u n t o f g l y c o p m t e in砚h a v e - im p a ir e d r e s p o n
43、s e t o c o ll a g e n t h a tr e s u l t s in a m il d b l e e d in g t e n d e n c y J . B r J H a e m a - to l , 1 9 9 5 , 8 9 : 1 2 4 2 8 N ie s w a n d t B , S c h u l te V , B e r g m e ie r W, e t a l . L o n g - t e r m, ti t h ro m b o t ic p r o te c ti o n b y i n v iv o d e p l e ti o n
44、o f p l a t e le t g ly c o p m te in 班m m ic e 1 . J E x p M e d , 2 0 0 1 , 1 9 3 : 4 5 9 . 2 9 S ilj w , d e r P R M, M u n n ix I C A, S m e t h u rs t P A , e t a l . P l a t e le t re - c e p to r in te rp l a y r e g u la r. c o ll a g e n - in d u c e d t h r o m b u s f o r m a tio n in - f
45、l o w in g h u m a n b lo o d 1 一 B l o o d , 2 0 0 4 , 1 0 3 ; 1 3 3 3 . 3 0 1 K u ij p c r s M J E , S c h u l t e V , B e r g m e ie r W, e t al . C o m p le m e n t a ry r o le s o f 目 y c o p r o t e m班 a n d哪 1 in t e g r i n is c o ll a g e n - in d u ce d t h ro m b u s fo r m a t io n in fl
46、 o w i n g w h o l e b lo o d e x v iv o J . F A S E B J , 2 0 0 3 , 1 7 : 6 8 5 . 3 1 M a n g i n P , N o n n e C , 9 6 3 3 5 O ll ik a i n e n E , M i k k e ls s o n 1 , P e ta ls , M, e t a l . P l a te le t m e m b r a n e c o lla g e n r e c e p t o r g ly c o p mte i n M p a ly m o , p h is m
47、i s a s so c ia ti o n w i th c o n - t h r o m b o s is a n d fa t a l m y o c a r d ia l in f a r c t io n in m i d d le -a g e d m e J . A t h e r o s c le ro s is , 2 0 0 4 , 1 7 6 ( 1 ) : 9 5 3 6 1 o u ts i- K o r h a n e n L , S m e t h u r s t P A , R a n k in , e t a l . T h e lo w - G e - q u e a c y a ll e le o f t h e p la tel e t c o ll a g e n s i g n a lin g r e c e p t o r g ly c o p r o t e in 砚, s a s s o c ia t e d w it h r e d u c e d 5 m c ti o n a l re s p o n s es e n d e x p r es s io n J . Blood, 2 0 0 3 , 1 0 1 1 1 ) : 4 3 7 2 . ( 收稿日期: 2 0 0 4 一1 2 一2 2 )
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