从卡介苗到核酸疫苗谈结核病的预防.pdf
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1、临床肺科杂志 2 0 0 8 年2 月第1 3 卷第2 期1 3 5 论著 从卡介苗到核酸疫苗谈结核病的预防 彭丽罗永艾 【 摘要】 目 的 讨论 结核 病的 最佳预防 手 段。 方法 综述 传统卡 介苗 和多种基因 工程疫苗 对结 核病的 保护作用和面临的 间题。结果 卡介苗作为一种传统的预防结核病的 疫苗, 在学术界其保护作用有争议, 研发新的结核病疫苗已经成为趋势。结 论 基因工程疫苗将是下一个安全、 有效、 有可能代替卡介苗的结核病疫苗。 【 关健词】 结核病: 疫苗; 预防 a b o u t t h e t u b e r c u l o s i s p r e v e n t i
2、 o n f r o m B C G v a c c i n e t o n u c l e i c a c i d v a c c i n e P E N G L i , L U O Y o n g a i T h e F i r s t A ff i l i a t e d H o s p i t a l o f C h o n g q i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y , C h o n g q i n g 4 0 0 0 1 6 I A b s tr a c t C a h n e t t e - G u b r i n 曲 o r 饵 g
3、 e - R . 川 妇 0 侧 e c t i v e T o e 润 o r e t h e b e s t t u b e r c u l o s i s ( T B ) p r e v e n t i o n m e t h o d i n t h e f u t u r e . ( B C G ) v a c c i n e a n d v a r i o u s g e n e t i c e n g in e e r i n g v a c c i n e s w e re r e v i e w e d i n t h e p r e v e n t i o n T h e c
4、 u rr e n t l y a v a i l a b l e a n d t r a d i t i o n a l v a c c in e a g a i n s t t u b e r c u l o s i s , B C G is ,a t t e n u a t e d Me t h o d s T r a d i t i o n a l B a c i ll u s 试 t u b e r c u l o s i s山a n d t h e s t r a i n d e r i v e d f ro m M y c o b a c t e r i - u m b o v
5、i s t h a t i s h i 咖y v a r ia b l e a n d h a s u n p r e d i c t a b l e e f li c a c y , a n d w e r e q u i re, v a c c i n e s t o p r e v e n t t h e d i m e n d n a t i on o f T B . W i t h t h e r a p - 记d e v e l o p i n g o f m o l e c u l a r t e c h n o l ogy , a n e ff e c t iv e v a c
6、 c i n e a g a i n s t T B i s a r e s e a r c h a re a o f i n t e n s e i n t e r e s t . C o n cl u s i o n G e n e t i c e n g in e e r in g v a c c i n e s p ro v i d e .a , t h o u g h t a n d o p p o rt u n i t y , w h ic h m i g h t b e 。 。 。w i t h t h e q u a li ty o f s a f e a n d e ff i
7、c a c y , i n s t e a d o f B C G . 【 K e y w o r d s t u b e r c u l o s i s ; 。; p r e v e n t i o n 世界卫生组织报告显示, 近十年来, 结核病以极为迅猛的 势头再次肆虐全球, 目前已跃升为人类健康的头号传染病杀 手, 我国已被世界卫生组织列人特别引起警示的国家和地区。 上世纪5 0 年代, 我国开始新生儿接种卡介苗( B C G , B a c i ll e C a l m e t t e - G u b r i n ) 工作, 是儿童计划免疫中 历史最悠久、 接种人 数最多的疫苗之一。目
8、前学术界公认, 卡介苗对降低儿童原 发性结核、 结核性脑膜炎、 粟粒型结核的发病率发挥了重要作 用, 但对成人结核病则没有预防作用。而且有报告显示, A I D S 病人接种B C G 后可引起全身播散性感染。保护易感人 群是控制传染性疾病的重要环节, 如何提高人们对结核病的 免疫力是目 前全球面临的较为急迫的问题。现代先进的科学 技术为 我们提供了 一线成功的曙 光。 一、 传统的卡介苗以及面临的伦理、 科学问题 卡介苗是 1 9 0 8年法国 P a s t e ur研究所的 C a l m e tt e 和 G u 6 r i n 从牛乳中分离出的牛型结核杆菌, 经 1 3 年2 3 0
9、 代的减 毒培养后, 由 该株减毒牛结核杆菌制成。1 9 2 1 年首次用于人 体接种, 1 9 2 4 年推广于世界各国, 1 9 7 7 年被纳人世界卫生组 织扩大免疫规划, 我国目 前的普种率为8 5 %左右。有资料显 示, 从上世纪2 0 年代以来, 全球卡介苗接种人数已 达3 0 亿之 多。 在与结核病这种古老疾病的斗争中, B C G曾经起到了重 要的 作用。 但从目 前看来, 它具有局限性, 不是一种满意的疫 苗, 即 使复种亦不能提高人群的保护力。8 0 多年来, 学术界 对卡介苗保护效果的争议也从未停止过。其中最引人注目的 是上世纪8 0 年代印度南部地区 一项2 6 万人的
10、大规模国际研 究结果显示, 卡介苗只能提供低水平的保护作用( 1 5 年平均 保护率 仅为1 7 % ) u 7 , 这一结论动摇了 人们对卡介苗的 信心。 并且有人报道A I D S 病人接种卡介苗后可引起减毒牛分枝杆 作者 单 位; 4 0 0 0 1 6 重庆医 科大 学附 属第 一医院呼吸 科 菌在血液中扩散引起全身性感染。一种使用广泛的疫苗, 不 但不能提供保护力, 是还引起严重的副作用, 是各个领域都不 能忽视的间题。因此许多国家曾经停止了接种卡介苗, 包括 德国、 瑞士、 澳大利亚等, 直到1 9 9 8 年后才相继恢复。 科技的进步给人类提供了回答上述问题的机会。研究者 利用分
11、子生物学技术将 B C G与牛型结核杆菌、 人型结核杆菌 标准株H 3 7 R V进行了比较, 发现B C G与H 3 7 R V相比丢失了 1 2 9 个开 放 序列( o p e n r e a d in g f r a m e s ) 2 1 。 牛型 结核杆菌 在制 成B C G的传代过程中虽然达到了减毒目的, 但亦失去了一些 编码具有免疫保护作用的抗原基因: R D I , R D 2 和 R D 3 , 导致 免疫原性的降低, 保护作用下降。至于接种B C G 后引起感染 的问题, 一方面与机体的免疫功能低下有关外, 可能与 B C G 生产过程中出现返祖, 重新获得毒力等有关。因
12、此, 应严格控 制疫苗的生产工艺, 以及严格把握接种的适应症和禁忌症, 这 是减毒疫苗存在的一大优虑, 新型的成分疫苗的研制已经迫 在眉睫。 二、 分子生物学技术的发展给结核研究提供的机会 W a t s o n 和C r i c k 在 1 9 5 3 年创立了D N A双螺旋结构模 型, 开创了分子生物学这一崭新的技术领域。五十多年来, 核 酸方面的研究日 新月异, 影响面很大, 几乎涉及生命科学的各 个领域, 现代分子生物学的发展使人类对生命本质的认识进 人了一个崭新的天地。C r i c k 于 1 9 5 8 年又提出分子遗传中心 法则, 揭示了 核酸与蛋白 质间的内在关系, 以及R
13、 N A作为遗 传信息传递者的生物学功能, 并指出了遗传信息在复制、 传递 及表达过程中的一般规律, 即D N A - . R N A *蛋白质。 遗传信 息以核昔酸的形式贮存在D N A分子中, 以基因( g e n e ) 作为功 能单位在染色体上占 据一定的位置。 1 9 7 5 年S a n g e r 发明的 D N A 测序( D N A s e q u e n c i n g ) 加减法为实现D N A序列分析起 了 关键性的作用。目 前, D N A 测序已经实现了 仪器的自 动化 万方数据 1 3 6临床肺科杂志 2 0 0 8 年2 月 第1 3 卷第2 期 操作, 这为结
14、核杆菌的基因水平研究提供了方便, 可以在分 子、 基因水平分析结核提供保护作用的机制, 这为新型疫苗的 研制提供了机会。 三、 基因工程对结核病疫苗研究的影响 1 9 9 8 年英、 法、 美、 丹麦四国专家合作完成了结核杆菌染 色体的 全D N A 测序工 作, 发现结核杆菌共含4 x 1 0 6 碱基对, 约4 0 0 0 个基因, 为结核病疫苗的改造及重组 D N A疫苗提供 了有利的 条件。目 前结核病基因工程疫苗有以下发展趋势: 1 . 重组活载体疫苗 1 . 1 重组卡介苗( r B C G ) 结核杆菌作为一种兼性细胞内病原体, 感染诱发的免疫 保护作用依赖于宿主的T h l 型
15、免疫应答, 特征性细胞因子有 白 细胞介素2 ( I I r 2 ) 、 白细胞介素1 2 ( I L - 1 2 ) 和,干扰素 ( INF J y ) 。 构建一些能表达细胞因子的重组B C G , 可以促进 I N F - -y 的 分泌, 表现为 特征性的T h l 型免疫应答。目 前, 研究 人员已经成功构建双顺反子或双启动子的r B C G , 可以同时表 达多 个蛋白, 这项技术可用于构建多价活B C G 重组疫苗L 3 , 将为结核病的预治和肿瘤的免疫治疗提供一种新的途径。 1 . 2 突变体活疫苗 开发新的结核病疫苗最好直接来自于人型结核杆菌, 而 非来自牛型结核杆菌。结核杆
16、菌分子生物学的最新进展提 示, 从人型结核杆菌中筛选出来的几种减毒突变体可以 作为 结核疫苗的侯选者, 因为能提供更好的保护免疫应答。根据 生长特性可分为: ( 1 ) 严格寄生于活体内的突变体( s e v e r e g ro w t h i n v i v o m u t a n t s , S G I V ) , 它们在克隆形成时随时间的推 移会显著减少; ( 2 ) 能寄存于活体内的突变体( g ro w t h i n v i v o m u t a n t s , G I V ) , 它们不象野生型一样在免疫功能低下的动物 体内迅速增长, 但仍比S G I V生长好; ( 3 )
17、 持久存活型突变体 ( p e r s i s t e n c e m u t a n t s , P E R ) , 它 们在机体免疫应答启动后仍能 持续生长或存活; ( 4 ) 病理型突变体( p a t h o lo g y m u ta n t s , P A T ) , 面对机体的 免疫没有生长缺陷, 能引起典型的抗结核 杆菌免 疫, 但宿主 .R 示出 与 野生型 不同 的 病理 特 征“ 1 ; ( 5 ) 播 散型突变体( d i s s e m i n a t i o n m u t a n t s , D I S ) , 此类突变体不会播 散至肺外。减毒突变体是令人感兴趣的
18、潜在的疫苗选择对 象。随着分子生物学技术的发展, 已经可以鉴别这些突变体 在基因水平的突变特征。有人提出, 利用基因工程技术将这 几种突变体的特异性基因进行重组改造可以获得新的、 安全 的、 有效的结核病疫苗。但活体疫苗存在与B C G相同的隐 患, 即可能会出现返租现象, 并且活疫苗的制造、 检定和使用 需要严格标准化。 2 . 结核亚单位疫苗 研究者利用分子生物学技术分析了B C G缺失的片段, 发 现R D 中 有编码E S A T -6抗原的基因, 而E S A T -6是结核杆菌 重要的保护性抗原; R D 2中有编码 M P T fi 4和C F P - 2 1 蛋白的 基因, M
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- 卡介苗 核酸 疫苗 结核病 预防
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