低氧诱导因子1及其在缺血性心脏疾病中的作用.pdf
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1、低氧诱导因子-1 及其在缺血性心脏疾病中的作用 刘 磊 赵荣瑞 (山西医科大学生理学教研室, 太原 030001) 摘要 低氧诱导因子-1(HIF-1)是一种在氧平衡调节中起重要作用的转录活化因子, 其靶基因编 码的蛋白可分为促进氧转运的蛋白和促进代谢适应的蛋白。HIF-1 的表达和激活主要受细胞内氧 浓度的调节及其他一些主要的信号转导途径的调节。HIF-1 参与了多种缺血性心脏疾病的适应性 反应, 对 HIF-1 的深入研究可能为缺血性心脏疾病提供新的有效治疗途径。 关键词 低氧诱导因子-1; 低氧; 信号转导; 缺血性心脏疾病 中图分类号 R329 生物体内的氧浓度受着精密的调节。当氧供给
2、 减少而与氧消耗失衡时, 就会发生组织缺氧, 引发许 多生理和病理性反应。在此过程中低氧可诱导许多 基因的转录。目前认为低氧诱导因子-1(hypoxia- inducible factor 1, HIF-1)是一种在氧平衡调节中起 关键作用的转录因子, 它可以调节多种缺氧应激蛋 白的基因表达。绝大多数细胞在缺氧反应时都会表 达 HIF-1。HIF-1 于 1992 年首次被发现。1991 年 Beck 等通过对促红细胞生成素 (EPO) 基因的研究 发现在该基因 3端存在有低氧诱导增强子序列, 从 而界定出低氧诱导转录所需要的低氧反应元件 (HRE) 。在此基础上, 1992 年 Semenz
3、a 等分离和克 隆了被低氧诱导的、 连接在 EPO 基因低氧反应元件 上的 HIF-1。目前已知除了 EPO 基因外, HIF-1 还 参与了与缺氧反应有关的其他基因的表达, 在这些 基因的启动子、 增强子或其他调控区均含有 HIF-1 的特异结合序列。HIF-1 是一个包含有 和 两个 亚单位的异源二聚体。 和 亚单位的氨基端一侧 都含有碱性-螺旋-环-螺旋 ( basic helix-loop-helix, bHLH) 和 PER-ARNT-SIM homology (PAS) 结构域, 羧基端一侧则有一个或多个转录激活结构域 (TAD) 。 亚单位含有 826 个氨基酸, 为 HIF-1
4、 所 特有, 具有启动基因表达的活性; 亚基包含 DNA 结合区, 含有 774 或 789 个氨基酸, 它不仅是 HIF-1 的一个亚单位, 还可和其他一些具有 bHLH 结构域 的蛋白形成异源二聚体。 亚基在细胞中呈组成性 稳定表达, 不受细胞氧浓度的调节。 亚基的蛋白 稳定性则受细胞内氧浓度的调节, 在常氧含量的细 胞中, 亚基在翻译后即被蛋白酶体降解, 因而基本 上检测不到 亚基的表达, 但在缺氧状态下 亚基 的降解被抑制, 亚基得以和 亚基组成有活性的 HIF-1, 作为缺氧适应的生理和病理反应中的一个中 2 Smith AD,Kozlowski DA,Bohn MC,et al.
5、Effect of AdGD- NF on dopaminergic neurotransmission in the striatum of 6- OHDA-treated rats. Exp Neurol, 2005, 193“420 426. 3 Grondin, Zhang Z, Yi A, et al. Chronic,controlled GDNF in- fusion promotes structural and functional recovery in ad- vanced parkinsonian monkeys. Brain, 2002, 125 “2191 2201
6、. 4 Yasuhara T,Shingo T,Muraoka K, et al. Early transplanta- tion of an encapsulated glial cell line-derived neurotrophic factor-producing cell demonstrating strong neuroprotective effects in a rat model of Parkinson disease. J Neurosurg, 2005, 102“80 89. 5 Nutt JG,Burchiel KJ,Comella CL,et al. Rand
7、omized, double-blind trial of glial cell line-derived neurotrophic fac- tor(GDNF)in PD. Neurology, 2003, 60“69 73. 6 Paratcha G,Ledda F,Ibaz CF. The neural cell adhesion molecule NCAM is an alternative signaling receptor for GDNF family ligands. Cell, 2003, 113“867 879. 7 Schuchardt A,DAgati _,Larss
8、on-Blomberg L,et al. De- fects in the kidney and enteric nervous system of mice lacking the tyrosine kinase receptor Ret. Nature, 1994, 367“380 383. 8 Hubschmann M_,Skladchikova G,Bock E,et al. Neural cell adhesion molecule function is regulated by metalloprotei- nase-mediated ectodomain release. J
9、Neurosci Res,2005, 80“826 837. 9 Saarama M. GDNF recruits the signaling crew into ligid rafts. Trends in Neurosci, 2001, 24“427 429. 10 Paratcha G,Ledda F,Baars L,et al. Released GFRalpha1 potentiates downstream signaling,neuronal survival,and differentiation via a novel mechanism of recruitment of
10、c-Ret to lipid rafts. Neuron, 2001, 29“171 184. 152生理科学进展 2006 年第 37 卷第 3 期 介因子, 参与许多相关基因的转录和表达。 一、HIF-1 调节的靶基因 通常机体对缺氧的反应可包括: 通过促红细胞 生成素刺激红细胞的生成, 促进缺血区血管生成以 增加血液供应, 增加糖酵解酶的表达和葡萄糖载体 的生成以增强细胞对缺氧的代谢适应等。HIF-1 作 为基因调节蛋白同靶基因的增强子 低氧反应元 件 (HRE) 相结合, 可以促进相关基因的表达, 介导 许多与缺氧有关的上述各种生理性反应, 并且在介 导多种疾病 (包括肿瘤、 缺氧等)
11、 的病理生理变化中 也起着重要作用。按照功能可将这些靶基因分为促 进氧转运的基因和促进代谢适应的基因, 见表 1。 表 1 HIF-1 靶基因的分类 功能靶基因 增加 O2转运 a 红细胞生成促红细胞生成素 (erythropoietin) ; 运铁蛋白 (transferrin) b 血管生成血管内皮生长因子 (VEGF) ; 血管内皮生长因子受体-1 (VEGF receptor-1) c 血管舒张诱导性一氧化氮合酶 (iNOS) ; 血红素加氧酶 (heme oxygenase) 代谢适应 a 糖酵解 葡萄糖载体 (GLUT1,GLUT3) ; 醛缩酶 A (aldolase A) ;
12、醛缩酶 C (aldolase C) ; 烯醇酶1 (enolase 1) ; 甘油 醛-3-磷酸脱氢酶 (glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) ; 己糖激酶 1/2 (hexokinase 1/2) ; 乳酸脱氢 酶 A (lactate dehydrogenase A) ; 磷酸果糖激酶 L (phosphofructokinase L) ; 磷酸甘油酸酯激酶 1 (phospho- glycerate kinase 1) ; 丙酮酸激酶 M (pyruvate kinase M) ; 磷酸丙糖异构酶 (triosephosphate isom
13、erase) b 参与能量代谢腺苷酸激酶 3 (adenylate kinase 3) 二、 HIF-1 活性的调节与信号转导途径 (一) HIF-1 的蛋白稳定性和转录活性主要受 细胞内氧浓度的调节 氧对 HIF-1 蛋白稳定性调 节的分子机制是: 细胞处于常氧状态时, 在脯氨酰羟 化酶-1, -2,-3 (prolyl hydroxylase, PHD-1, -2, -3) 的作 用下, HIF-1 的 402 和 564 位的脯氨酸残基被羟化。 被羟化的 HIF-1 可与 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制 蛋白 (VHL) 结合, 后者成为 E3 泛素-蛋白连接酶复 合体作用
14、于 HIF-1 的识别部位, 从而使 HIF-1 被 蛋白酶体降解。因为 O2是脯氨酸羟化酶的限速底 物, 所以该过程是氧依赖性的。低氧时,HIF-1 不 能被羟化, 因而不能同 VHL 结合, 而使 HIF-1 降解 明显减少。HIF-1 的转录活化功能也受 O2的调 节, 其分子机制是: HIF-1 的 TAD 必须同转录共活 化因子 (CBP、 p300 等) 相互作用才能激活转录。常 氧条件下, 由于 HIF-1 (TAD-C) 的天门冬氨酸残基 在天门冬氨酸羟化酶 (也称为 FIH-1) 的作用下被羟 化, 从而抑制了 TAD-C 同 CBP、 p300 的结合, 而阻抑 了 HIF
15、-1 的转录活性。低氧条件下, 羟化被抑制, 使 HIF-1 呈现转录活性。氯化钴及铁螯合剂 (如去 铁铵) 可使 VHL 同 HIF-1 分离, 而诱导细胞表达 HIF-1, 并可增强 TAD 的转录活化功能。 由于 HIF 参与了一系列重要的生理过程, HIF- 1 的表达和激活还受其他一些主要的信号转导途 径的调节, 例如 PI-3K 及 ERK/ MAPK 途径等。 (二) HIF-1的PI-3K-AKT-FRAP信号转导途 径 除了缺氧以外, 生长因子信号或肿瘤抑制基因 (如 VHL 和 PTEN) 的缺失, 均可上调 HIF-1 活性。 在 非缺氧条件下, 用表皮生长因子、 成纤维
16、细胞生长因 子 2、 胰岛素样生长因子 1 和 2、 肝细胞生长因子、 白 介素 1 等细胞因子刺激细胞, 均可诱导 HIF-1 蛋 白的表达, 增强 HIF-1 DNA 连接活性, 促进 HIF-1 靶 基因的表达。这些细胞因子和相应的酪氨酸激酶受 体结合, 可以激活磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI-3K) , 丝氨 酸-苏氨酸蛋白激酶 AKT (蛋白激酶 B) , 及 FKBP-ra- pamycin 连接蛋白 (FRAP/ mTOR) 。研究表明, PI-3K 抑制剂 wortmanin、 LY294002 及 FRAP 抑制剂 rapam- ycin 不仅可以阻断基本的 HIF-1 蛋白表
17、达, 还可以 削弱 HIF-1 的活性及生长因子诱导的核聚集 (Jiang 等.2001) 。PTEN 是一种肿瘤抑制基因, 它编码的磷 酸酶可以使 PI-3K 反应产物去磷酸化, 因此可对 PI- 3K-AKT-FRAP 途径起负调节作用。HIF-1 依赖性的 基因转录可以被显性负突变的 AKT 或 PI-3K 及野生 型的 PTEN 所阻断, 但是能被有构建性活性的 AKT 和显性负突变的 PTEN 激活。PI-3K 途径对 HIF-1 调节的具体机制仍有待于进一步研究。 (三) HIF-1 的 MAPK 信号转导途径 对 HIF- 1 的调节也可以通过 ERK、 p38MAPK 途径。在
18、体 外 HIF-1 可以被 p42、 p44、 p38 和 p38 磷酸化。 Minet 等 (2000) 的研究也提示, ERK1/2 (也称为 p44/ p42, MAPK 信号通路的两个激酶) 可能参与了 HIF 活性的调节。在低氧条件下, 通过 ERK/ MAPK 252生理科学进展 2006 年第 37 卷第 3 期 信号转导途径是激活 HIF-1 转录活性所必需的, 但 HIF-1 稳定性的增加并不一定通过该信号通路。 在 CCL39 细胞中,RAF-1 激活伴随着 HIF-1 依赖性 的报告基因表达增加, 而 HIF-1 并未增多, 说明该 作用可能是由于 HIF-1TAD 转录
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