依普利酮联合替米沙坦对自发性高血压大鼠肾脏足细胞Nephrin表达和肾脏保护作用的影响.pdf
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1、2 0 1 0 年8 月第1 7 卷第2 3 期论著 依普利酮联合替米沙坦对自发性高血压大鼠肾脏 足细胞N e p h r i n 表达和肾脏保护作用的影响 郭旭他于波t ( 1 中国医科大学附属第一医院心血管内科,辽宁沈阳1 1 0 0 0 1 ;2 沈阳医学院奉天医院,辽宁沈阳1 1 0 0 2 4 ) 【摘要1 目的:研究依普利酮、替米沙坦对自发性高血压大鼠肾脏保护作用和足细胞N e p h r i n 蛋白表达的影响。方法: 5 只1 2 周雄性W i s t a r - K 3 ,o t o ( W K Y ) 大鼠为对照组( A 组) 、2 0 只自发性高血压大鼠( S H R )
2、 随机分为高血压组( B 组) 和 替米沙坦治疗组( C 组) ,依普利酮治疗组( D 组) ,替米沙坦、依普利酮联合治疗组( E ) 。A 、B 组用等量饮用水灌胃,C 组用 替米沙: f l 1 0m g 他g d ) 】灌胃,D 组用依普利酮 1 0 0m g ( k g d ) 】灌胃,E 组依普利酮【1 0 0m g ( k g d ) 】+ 替米沙坦【1 0m g ( k g d ) 】 灌胃8 周。测定治疗前后2 4h 尿蛋白量,肌酐,尿素氮水平,并观察肾脏病理改变;免疫组化法检测肾脏n e p h r i n 表 达变化。结果:B 组血压和尿蛋白较A 组逐渐升高( P O 0
3、5 ) 。B 组肾小球硬化指数和间质纤维化指数均明显高于A 组 ( P O 0 5 ) ,n e p h f i n 蛋白表达较A 组降低。C 、D 和E 组血压、尿蛋白和病理损伤较B 组减轻,n e p h r i n 表达显著高于B 组伙0 0 5 ) 。结论:依普利酮联合替米沙坦通过上调足细胞n e p h r i n 表达,减轻自发性高血压大鼠肾损伤。 f 关键词1 高血压肾损害;替米沙坦;N e p h r i n ;依普刺酮 【中图分类号】R 一3 3 2【文献标识码】A【文章编号】1 6 7 牟4 7 2 1 ( 2 0 1 0 ) 0 8 ( b ) - 0 0 9 0 3 E
4、 f f e c t s o ft e i m i s a r t a na n d e p l e r e n o n e o nr e n o p r o t e c t i o na n dN e p h r i n e x p r e s s i o ni np o d o c y t e so fs p o n e t a n o u s eh y p e r t e n s i o nr a t s G U OX d 2 ,Y U B 0 7 ( 1 D e p a r t m e n to fC a r d i o l o g y ,T h eF i r s tH o s p i
5、 t a lo fC h i n aM e d i c a lU n i v e r s i t y ,L i a o n i n gP r o v i n c e ,S h e n y a n g1 1 0 0 0 1 ,C h i - n a ;2 t h eF e n g t i a nH o s p i t a lo fS h e n y a n gM e d i c a lC o l l e d g e ,L i a o n i n gP r o v i n c e ,S h e n y a n g 1 1 0 0 2 4 ,C h i n a ) A b s t r a c t O
6、 b j e c t i v e :T oi n v e s t i g a t et h ee f f e c to fe p l e r e n o n e ,t e l m i s a r t a no nt h er e n a lf u n c t i o na n dp o d o e a l y = ne x p r e s s i o n i np e d o c y t e so fs p o n t a n e o u s l yh y p e r t e n s i v er a t s ( S H R s ) M e t h o d s :T w e n t y1 2
7、一w e e k o l dm a l eS H R sw e l er a n d o m l y 鹪一 s i g n e di n t ot h r e eg r o u p s :h y p e r t e n s i v eg r o u p ,a n dt e l m i s a x t a n t r e a t e dg r o u p = 5r e s p e c t i v e l y ) ,e p l e r e n o n e t r e a t e dg r o u p = 5r e s p e c t i v e l y ) ,e p l e r e n o n e
8、 + t e l m i s a r t a n - t r e a t e dg r o u p ( n = 5r e s p e c t i v e l y ) B l o o dp r e s s u r ea n dp r o t e i n u r i aw e r em e a s u r e d b e f o r ea n da f t e rt r e a t m e n t R e n a lp a t h o l o g i c a lc h a n g e sw e r eq u a n t i f i e db yt h ei n d i c e so fg l o
9、m e r u i o s c l e r o s i s ( G S ) a n di n t e r - s t i t i a lf i b r o s i s ( I V ) E x p r e s s i o no fn e p h r i nW i l l sa n a l y z e db yi m m u n o h i s t o c h e m i c a ls t a i n i n g R e s u l t s :T h ep r o t e i n u r i aa n dh y p e r t e n s i o ni nh y p e r t e n s i v
10、 em r sw e r es i g n i f i c a n t l ya l l e v i a t e da f t e rt e l m i s a r t a na n de p l e r e n o n et r e a t m e n t I na d d i t i o n ,d o w n r e g u l a t i o n o fn e p h r i ne x p r e s s i o ni ng l o m e r u l ia n dp a t h o l o g i c a ld a n l a g e 8i nS H R sw e r ep r e v
11、 e n t e db yt e l m i s a n a na n d e l p e r e n o n ei n t e r v e n t i o n C o n c l u s i o n :T e l m i s a r t a na n de p l e r e n o n ee x e r t sap r o t e c t i v ee f f e c to ni m p r o v i n ge x p r e s s i o no f n e p h r i ni ng l o m e r u l it op r e v e n tt h ep r o g r e s
12、s i o no fh y p e r t e n s i v er e n a ld a m a g e 【K e yw o r d s 】H y p e r t e n s i v er e n e ld i s e a s e ;T e l m i s a r t a n ;N e p h r i n ;E p l e r e n o n e 高血压是导致慢性肾脏病的主要原因之一,微量清蛋白 尿是高血压肾损害的早期临床症状和肾功能进展的独立危 险因素 1 J 。足细胞是肾小球滤过屏障的重要组成部分之一,位 于肾小球基底膜( G B M ) # F 层,通过其电荷屏障和分子屏障功 能控制血
13、浆蛋白滤过其损伤与蛋白尿的发生发展密切相 关儡。足细胞袋隙膜上的n e p h f i n 是肾小球滤过屏障的关键组 成部分。其分布和表达改变是多种肾小球疾病的发病机制之 一,缺乏n e p h f i n 蛋白可导致裂隙膜结构丧失产生大量的蛋 白尿及肾衰竭翻。新近研究显示,在D a l l l 盐高血压大鼠模型早 期即存在足细胞损伤,足细胞特异蛋白n e p h f i n 表达降低1 4 。 足细胞电荷屏障损伤是否参与高血压蛋白尿的发生发展未 见报道。本研究拟通过自发性高血压大鼠模型,观察肾小球 足细胞n e p h r i n 表达变化以及R a g 系统拮抗剂依普利酮和替 米沙坦的十预
14、作用。 1 材料与方法 1 1 材料 依普利酮( 北京诺华) ,替米沙坦( 北京诺华) ,兔抗n e p h r i n 多克隆抗体、二抗试剂盒( 武汉博士德生物技术有限公司) 。 1 2 模型与分组 体重2 2 0 2 5 0g 雄性S H R 大鼠H 匕京维通利华实验动物 中一0 ) 2 0 只,随机分为高血压组( B ) 、替米沙坦治疗组( C ) 、依普 利酮治疗组( D ) 、替米沙坦和依普利酮联合治疗组( E ) ,另取同 龄同性京都大鼠( w i s t a r - k y o t or a t s ,W K Y ) 5 只,体重2 2 0 - 2 5 0g , 作为对照组,C
15、组替米沙坦【1 0m g ( k g d ) 】灌胃8 周,D 组依普 C H I N AM O D E R NM E D I C l N E 中国当代医药9 万方数据 论著2 0 1 0 年8 月第1 7 卷第2 3 期 利酮 1 0 0m g O , g d ) 】灌胃8 周,E 组依普利酮【1 0 0m # ( k g d ) 】+ 替米沙坦 1 0m # O , g d ) 】灌胃8 周。A 组和B 组用等量饮用水 灌胃。实验动物由中国医科大学S P F 级动物实验中心集中饲 养。 1 3 实验方法 1 3 1 尾动脉收缩压、2 4h 尿蛋白量:采用尾套式大鼠心率血 压测定仪( 日本S
16、 o f t r o nC oL t d 公司研制) 分别于灌胃前后测 量清醒状态下尾动脉收缩压,取3 次测量值的均值。实验前 后收集2 4h 尿液,采用磺基水杨酸法测定2 4h 尿蛋白定量。 1 3 2 于8 周后1 0 水合氯醛麻醉动物后心脏采血,E D T A 抗 凝管和促凝管收集血液,分别分离血浆和血清,检测血浆血 尿素氮( B U N ) 和血肌酐( s c r ) ;称量大鼠肾脏和体重。 1 3 3 肾脏病理学观察:实验第8 周时麻醉,腹正中切E l 取肾 脏去包膜,部分肾组织置于1 0 的中性甲醛溶液中固定,制 成3 m 切片后行常规H E 染色、镜检。透射电镜:约1m 3 大小
17、肾皮质经固定、包埋,制成5 0 岬切片后行铀铅双染色 并在电镜下观察。 1 3 4 免疫组织化学检测肾脏n e p h r i n 蛋白表达:肾组织 n e p h r i n 蛋白检测按s P 试剂盒f 北京博士德生物技术有限公 司) 进行。4 斗m 厚石蜡切片常规脱蜡、修复后,与浓度为 1 :2 5 0 的兔抗大鼠多克隆抗体在4 0 C 下孵育,并进行D A B 显色、 脱水封片。将切片于O L Y M P U S 显微镜下、H P I A S 一2 0 0 0 多 媒体彩色病理图像分析系统( 中国医科大学提供) 处理,每例 4 0 0 倍随机选择1 0 个肾小球的视野,计算每个肾小球内的
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