内皮素及其受体与肾损害的研究进展.pdf
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1、综述 内皮素及其受体与肾损害的研究进展 鲁德生 孙则禹 【 提要】 内皮素(E T) 是一种合成于内皮细胞粗面内质网的多肽, 与特定受体(E T R) 结合后通 过一系列的信息传递而发挥强烈的生物效应。肾组织能合成和分泌成熟的E T, 同时也有规律地分 布E T R。肾功能与E T的关系密切, 血液、 尿液中E T的变化不同程度反映了肾脏损害和修复的过 程。目前, 相关研究的热点集中于不同类型肾损害中E T改变的内在机制及临床意义。 作者单位:2 1 0 0 0 8 南京大学医学院附属鼓楼医院 1 9 8 8年Y a n a g i s a w a等 1从培养的猪血管内皮细胞上 清液中分离出一
2、种含有2 1个氨基酸残基的多肽, 分子量 2 4 9 2, 并弄清了其序列, 称之为内皮素(E n d o t h e - l i n,E T) 。 这种小分子肽的发现, 推动了对多种疾病发病机制更深入的 探讨, 并相应地提出了更多更新的治疗方法。本文就E T与 肾损害间相关性研究作一综述。 一、E T及其受体(E T R) 1 .E T的生物合成及异型体 内皮细胞粗面内质网是 E T最重要的合成部位, 开始于前E T 1原m R N A的诱导, 继 而被特异性内切酶转变为一种多肽前体, 称为大E T 1。大 E T 1再被内皮素转换酶转变为成熟的E T 1, 转运贮存在细 胞内的一些囊泡中。
3、一旦机体在应激、 休克、 创伤等异常情 况下,E T 1被迅速释放而发挥生物效能。E T在体内的降解 很快, 血浆中的生物半衰期仅12m i n。肝脏分解代谢E T 的能力强于肺、 肾, 是清除E T的主要器官。E T有3种形式 的异型体, 分别称为E T 1、E T 2和E T 3, 均为含有2 1个氨基 酸的多肽。E T 1主要在内皮细胞表达,E T 2主要在肾脏表 达,E T 3则多在神经系统和肾小管上皮细胞表达。人体仅能 产生E T 1, 且主要由血管内皮细胞产生。 2 .E T R的构型及分布 研究证实E T是与特定受体结 合后通过一系列的信息传递而发挥作用的。E T R是细胞膜 上
4、单一肽链组成的糖蛋白, 含有细胞外、 跨膜和细胞内三个 结构域, 广泛分布于肾、 脑、 心、 肺、 脊髓、 膀胱、 肝、 脾等脏器 的组织细胞、 内皮细胞和血管平滑肌细胞。E T R可分为A (E T R A) 和B(E T R B) 两大型,E T R B又可细分为E T R B 1 和E T R B 2亚型,E T R A分子量5 0 0 0 07 0 0 0 0,E T R B分子 量3 0 0 0 0 4 0 0 0 0。E T R A和E T R B 2主要位于血管平滑肌细 胞, 介导血管收缩反应, 而E T R B 1位于血管内皮细胞, 介导 由E T引起的内皮依赖性血管舒张反应。
5、实验表明,E T R A 与E T 1、E T 2有高亲和力而与E T 3亲和力低, 且有高效性、 特异性和时间依赖性三个特点 1。 3 .E T的生物效应及其作用机制 E T是至今发现最强 的缩血管物质, 在体内、 外均可产生强而持久的效应, 其中以 E T 1最强烈, 作用超过血管紧张素I I(A - I I) 、 血管加压素、 去 甲肾上腺素(N E) 等。同时, 阈或阈下剂量的E T 1能增加血 管对其他循环激素的敏感性, 使A - I I、N E、 5 -羟色胺的血管 收缩作用得到加强。由于E T 1对冠状血管有极强的收缩作 用, 同时具有剂量依赖性正性肌力效应, 并能抑制血小板聚
6、集和影响某些血管活性物质的释放, 如给动物注入E T 1常 导致心律失常或死亡, 因此, 不能排除E T 1可能是一种内源 性损伤因子 2。E T 2可刺激平滑肌细胞有丝分裂, 诱导生长 因子和原癌基因表达, 对心肌、 血管重构及组织生长有重要 影响。尽管E T在血浆中的浓度仅为1 0 1 2m m o l/L, 但却 能产生高效而持久的效应, 因此有人提出它是在充当一种循 环激素或旁分泌激素 3。 经过大量的实验研究, 有关E T发挥生物效应的机制已 基本清楚。E T与E T R的结合物首先激活磷脂酶C(P L C) , 水解磷脂酰肌醇, 形成1, 4,5 -三磷酸肌醇(I P 3) 和二酰
7、基甘 油(D A G) 。I P 3引起肌浆网储存的钙释放, 通过二氢吡啶敏 感的电压通道, 促进钙离子从细胞外进入细胞内, 使得细胞 内总的游离钙浓度增加。细胞内的钙含量增高可引起钙调 蛋白的活化及神经介质的释放, 并激活有关的酶类, 包括肌 球蛋白轻链激酶, 导致细胞D A G的持续释放, 促使对蛋白 激酶C(P K C) 的激活作用延长, 进一步引起各种蛋白质的磷 酸化及某些蛋白质的激活或失活, 并调控部分基因的表达。 E T还可以使细胞内 p H 增加, 促进肌丝对钙离子的敏感性, 即使没有钙浓度变化, 也可以增强细胞收缩性 4。 二、 肾损害与E T的变化 1 .肾脏功能与E T的相
8、互关系 肾脏是机体重要的排 泄器官。肾小球毛细血管内皮细胞、 系膜细胞及肾小管上皮 细胞等均能合成和分泌成熟的E T, 同时有规律地分布 E T R。如大鼠肾的肾小球及出入球动脉以E T R A、E T R B为 主, 近直小管多为E T R A, 而近曲小管、 髓袢升支粗段及集合 管则是E T R B占主导 5。E T在肾脏通过旁分泌及自分泌 方式发挥效应, 突出表现在对肾血流的调控。A n a n d等 6报 道, 用微穿刺将E T注入大鼠肾单位, 可发现肾小球血流量 和肾小球滤过率(G F R) 下降, 提示入球及出球小动脉收缩; 如果将E T抗体输入缺血的肾脏, 可增加鼠肾血流灌注,
9、有 效改善肾功能。深入研究还发现肾脏疾病患者G F R下降的 同时, 血浆E T浓度比正常人明显升高, 尿E T排泄明显上 552 江苏医药2 0 0 6年3月第3 2卷第3期 J i a n g s uM e dJ,M a r c h2 0 0 6,V o l 3 2,N o . 3 升, 且排泄量与肾脏受损程度呈正相关, 可通过测定尿E T 判断肾脏损害的发生和发展 7。 2 .肾病理状态下E T改变的机制及其意义 研究显示, 肾病理状态下E T变化的表现形式及其机制较为复杂。肾 脏不同疾病表现有不同的病理损害, 相应的组织和体液中 E T表达量值必然有其独特的变化规律和临床意义。周京国
10、等 8研究狼疮性肾炎时发现活动期患者尿液E T的含量明 显高于稳定期组与正常对照组, 说明E T可能参与了狼疮性 肾炎的发病及其疾病的进展。探究其机制认为是免疫复合 物和炎症细胞产生的炎症介质使肾组织内E T合成和分泌 增多, 增多的E T与肾小球系膜细胞上的E T R结合, 促使血 管收缩而降低G F R, 同时促进系膜细胞的增殖和细胞外基 质的积聚, 更加阻碍肾血流, 最终导致肾小球硬化和肾间质 纤维化, 从而表现出特异性肾损害。另有学者也发现糖尿病 患者血液、 尿液中E T 1水平与病情相关, 有较好的统一 性 9。在肾脏其他疾病中, 也存在尿E T的升高以及肾E T 表达增多。如肾小球
11、肾炎, 由于肾小球滤过的大量蛋白质被 肾小管上皮细胞吞饮, 造成肾小管损伤, 引起尿中E T浓度 增加。再如上尿路感染, 随着感染的发生和吞噬细胞功能的 活化, 粒细胞膜释放超氧化物酶, 造成周围肾小管损伤, 同样 导致E T等内因子释放, 且上尿路感染组尿E T水平高于对 照组及下尿路感染组, 提示检测尿中E T水平对上、 下尿路 感染有鉴别价值 1 0。由于尿液中的E T能反映肾脏局部的 病理生理状态, 故尿液中E T的检测对判断肾损害程度有重 要临床意义, 可作为检测肾损害的一个良好的非创伤参考指 标 1 1。 参考文献 1 S h i n - i c h iS,N a o m iY,F
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- 内皮 及其 受体 损害 研究进展
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