先天性CMV感染致中枢神经系统畸形发育机制.pdf
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1、生命科学 C h i n e s e B u l l e t i n o f L i f e S c i e n c e s 第1 8 卷 第1 期 2 0 0 6 年2 月 V o l . 1 8 , N o . 1 F e b . , 2 0 0 6 先天性 C M V感染致中枢神经系统畸形发育机制 傅 鹰1陈利玉1罗敏华1 , 2* 1 中南大学湘雅医学院 长沙 4 1 0 0 7 82 D e p a r t m e n t o f M i c r o b i o l o g y , U n i v e r s i t y o f I d a h o , M o s c o w , I
2、 D 8 3 8 4 4 , U S A 摘要 胎儿中枢神经系统( c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m , C N S ) 是人类巨细胞病毒( h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s , H C M V ) 先天性感染的主要靶器官胚胎期 C M V感染常常导致严重 C N S畸形的发生其前提条件是 C N S中的 神经前体( 干) 细胞神经元及神经胶质细胞对 C M V普遍易感发育期 C N S感染 C M V具有以下特点 神经系统细胞对 C M V的容纳性在 C N S的不同发育阶段有所不同受累的细胞数随着发
3、育的进展而 增多C N S不同部位的细胞对 C M V的敏感性存在明显的差异感染发生时细胞所处细胞周期的时 相也与感染严重程度密切相关C M V感染能诱导宿主细胞特异性的染色体折断影响 H o m e o b o x基因 ( 胚胎发育的主控基因) 的表达进而阻断细胞周期( G1期滞留) 诱导细胞凋亡导致 C N S细胞数量减 少与迁徙异常最终导致 CNS发育畸形 关键词巨细胞病毒先天性感染中枢神经系统畸形发育 中图分类号R 3 7 3 . 9 ; Q 4 2 6文献标识码A Fetal central nervous system anomalies induced by congenital
4、 cytomegalovirus infection FU Ying1, CHEN Li-Yu1, LUO Min-Hua1,2* (1 Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410078, China; 2 Department of Microbiology, University of Idaho, Moscow, ID83844, USA) A b s t r a c t : F e t a l c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) i
5、s t h e m a i n t a r g e t o r g a n o f c o n g e n i t a l h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s ( H C M V ) i n f e c t i o n . A n d t h i s i n f e c t i o n i n e m b r y o c a n l e a d t o s e v e r e C N S a n o m a l i e s . I n t h e C N S , t h e p e r m i s s i v e - n e s s o f t h
6、e n e u r a l s t e m c e l l s , n e u r o n s a n d g l i a l c e l l s t o C M V i s t h e p r e c o n d i t i o n d e t e r m i n i n g t h e d e g r e e o f t h e c o n g e n i t a l C N S a n o m a l i e s . W e c a n s u m m a r i z e s e v e r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e i n
7、f e c t i o n : f i r s t , t h e p e r m i s s i v e n e s s o f t h e d e v e l o p i n g b r a i n c e l l s t o C M V d i f f e r e s ; s e c o n d , t h e n u m b e r o f t h e i n f e c t e d c e l l s i n c r e a s e s o b v i o u s l y w i t h t h e d e v e l e p m e n t o f t h e b r a i n
8、; t h i r d , t h e s u s c e p t i b i l i t y o f t h e C N S t o C M V i s d i f f e r e n t i n d i f f e r e n t p a r t s o f t h e C N S ; a n d f i n a l l y w h e n i n f e c t e d , t h e p h a s e i n t h e c e l l c y c l e i s a l s o a v i t a l f a c t o r a f f e c t i n g t h e s e
9、v e r i t y o f t h e i n f e c t i o n . C M V i n f e c t i o n c a n i n d u c e s p e c i f i c c h r o m o s o m e b r e a k a g e s , t h e r e b y a f f e c t i n g H o m e o b o x g e n e s e x - p r e s s i o n i n h o s t c e l l , c a u s i n g c e l l c y c l e a r r e s t , a n d l e a
10、d i n g t o c e l l a p o p t o s i s . T h e s e c h a n g e s w o u l d d e c r e a s e t h e n u m b e r o f n o r m a l n e r v e c e l l s a n d r e s u l t i n m i s - m i g r a t i o n o f t h e c e l l s a n d f i n a l l y c a u s e m a l f o r m a t i o n o f C N S . K e y w o r d s : c y
11、t o m e g a l o v i r u s ; c o n g e n i t a l i n f e c t i o n ; c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ; a n o m a l y 收稿日期2 0 0 5 - 0 7 - 1 4 修回日期2 0 0 5 - 0 9 - 2 7 基金项目 国家自然科学基金( 3 0 3 4 0 0 0 2 , 3 0 4 7 0 0 8 8 ) ; 教育部回国人员启动基金资助 作者简介傅鹰( 1 9 8 0) 女硕士研究生陈利玉( 1 9 6 4) 女博士副教授罗敏华( 1 9 6 6) 女 博士
12、副教授*通讯作者 文章编号 1 0 0 4 - 0 3 7 4 ( 2 0 0 6 ) 0 1 - 0 0 4 5 - 0 6 人类巨细胞病毒( h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s , H C M V ) 先天性感染是出生缺陷的主要病毒病因主要导致 中枢神经系统( c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m , C N S ) 的先 天畸形 1 每年有 1 % 的新生儿受先天性 H C M V 感 46生命科学第1 8 卷 G F A P n e s t i n 及M u s a s h i - 1 而不表达M A
13、 P 2 这就 能证明 N S C 对 C M V 感染的容许性S h i n m u r a 等 1 4 以妊娠晚期感染 M C M V的胎鼠大脑为实验对象发 现受感染的细胞主要分布于脑室层及室下层且与 表达G F A P n e s t i n 的胶质细胞及神经元前体细胞分 布一致, 从而证实鼠 N S C是 M C M V的允许细胞 K a w a s a k i 等 1 5 将重组的M C M V 感染不同发育阶 段( 出生后 0天7 天1 4天及 2 1天) 的小鼠发 现室下层及皮层边缘层是 M C M V最敏感的部位此 部位的敏感细胞都是G F A P n e s t i n 及M
14、 u s a s h i - 1 阳 性继续培养该细胞一段时间后观察到这些细胞 仍能增殖分化且即便在无血清的条件下仍对 M C M V的易感这就证明位于室下层的敏感细胞是 未成熟胶质细胞包括神经祖细胞及神经干细胞 并推测这些未成熟胶质细胞数量的多少可能与大脑 ( 尤其是发育期大脑或者神经增殖受损大脑) 对 C M V 的易感性密切相关 1 . 2神经元对C M V 的容许性神经元是中枢神经系 统中执行功能的主要细胞损伤后很难修复因 此C M V 对其感染损伤的严重程度也是决定感染后 C N S损伤严重程度的重要方面所以C M V对神 经细胞的容许性的问题很早就受到了人们的重视 近期进一步研究了
15、这些敏感细胞的空间分布 S h i n m u r a 等 1 4 的研究结果证实C M V 能持续感染神经 元受感染的细胞主要分布于大脑皮层及海马 1 . 3神经胶质细胞中C M V 的复制神经胶质细胞的 主要功能是辅助神经元且在神经系统的发育结 构和功能的维持中起着极其重要的作用在 C M V 感 染过程中它的作用是至关重要的如 C M V在成 人主要引起隐性感染而在胎儿主要导致严重的发 育畸形这与脉络丛上皮细胞构成的血脑屏障的 完整性密切相关 1 9 9 0 年 P o l a n d 等 1 6 在各种脑源性细胞中建立 了 H C M V感染的模型他们首先以大脑血管内皮细 胞为实验对象
16、发现此细胞能表达病毒的全部基 因同时观察到了细胞病变星形胶质细胞( 瘤性 或非瘤性) 对 C M V的允许性从完全允许到不允许 变化很大脑源性微管内皮细胞对 C M V的复制是 完全允许的1 9 9 4 年P o l a n d 等 1 7 又证明胎儿星 形胶质细胞一些星形胶质瘤细胞及神经母细胞瘤 细胞都是 H C M V 的允许细胞S h i n m u r a 等 1 4 发现 发育期大脑的神经胶质细胞的感染主要为裂解性感 染 染 2 3 其中5 % 1 0 % 在出生时临床上表现为严重的 神经性损伤小脑畸形室周钙化脑水肿小 眼畸形等 2 , 4 5 ; 另有1 0 % 1 5 % 的亚临
17、床型感染患儿 随后发展为神经发育迟缓感觉神经性耳聋视觉障 碍学习能力低下癫痫发作及癫痫症等 6 7 孕妇 的原发性 H C M V感染造成宫内感染的危险性高达 3 0 % 4 0 % 如发生在早孕期胎儿罹患先天 H C M V 感染的机会更大 3 实际上越来越多的证据表 明除原发性 H C M V感染外潜伏感染的再发和 继发性 H C M V的感染亦导致先天性感染造成出生 缺陷发生 8 9 H C M V 先天性感染造成的严重后果已 引起世界范围内的高度重视尤其我国推行计划生 育又把优生优育放在重要地位近年来通过 各国科学家的努力先天性 H C M V感染致中枢神经 发育畸形机制虽仍有待继续深
18、入研究但也取得了 长足进展 1C N S中对 C M V容许的主要细胞 HCMV感染胚胎首先要突破胎盘屏障 H C M V侵入胚胎后要攻击其重要靶器官中枢 神经系统还要突破血脑屏障不论是胎盘屏障 血脑屏障, 还是神经组织本身其组织中均有丰富 的上皮细胞生长因子受体E G F R ( e p i d e r m a l g r o w t h f a c - t o r r e c e p t o r ) 而此受体同时又是H C M V 的受体 1 0 所以 H C M V具备先天性感染胚胎的条件C M V对 C N S细胞的易感性即 C N S细胞对 C M V的容许性 是决定 C M V进入
19、大脑后致畸的关键因素近年来 随着研究的不断深入已经有不少实验室分别对发 育期 C N S 中的神经干细胞神经元及神经胶质细胞 这三大类细胞进行了研究提供了不少实验室证据 1 . 1神经干细胞( n e r v e s t e m c e l l , N S C ) 是C M V 的容 许细胞神经干细胞是胚胎早期 C N S的主要细胞 是一种多潜能干细胞( p l u r i p o t e n t s t e m c e l l s )具有 两个重要特点分化及移徙的潜能随着胚胎的发 育神经干细胞从大脑室层向室下层迁移后横过 中间层皮质板下层进入皮质板出生后室 下层的神经干细胞可长期存在在移徙的
20、同时此 细胞又能分化发育为神经元及神经胶质细胞 1 1 免 疫组化显示此种细胞表达胶原纤维酸性蛋白 G F A P ( g l i a l f i b r i l l a r y a c i d i c p r o t e i n )n e s t i n 及 M u s a s h i - 1而不表达M A P 2 ( m i c r o t u b u l e - a s s o c i a t e d p r o t e i n - 2 ) 1 2 1 3 由于N S C 具有以上特点, 所以如果 在发育的特定时间感染 C M V 大脑中易感细胞的分 布与此时 N S C 的分布一致且这
21、些易受染细胞表达 47傅 鹰等先天性 C M V感染致中枢神经系统畸形发育机制第1 期 2C N S对 C M V容许的时空特异性 2 . 1时间特异性不同发育阶段的 C N S细胞对 C M V 的敏感性差异很大K a w a s a k i 等 1 5 的实验结 果显示感染率以出生 0 天的新生小鼠最高出生 7 1 4 2 1天新生小鼠明显降低这就提示未成 熟( 发育期) 的大脑较成熟的大脑更易被感染且小 鼠对 M C M V的敏感性随着年龄的增长而下降对这 种现象的可能解释有机体免疫力随着年龄的增长 而增强血脑屏障随着发育不断完善各种神经 元及参与保护和修复的神经胶质细胞结构功能不断 健
22、全等已经感染 C M V的发育期大脑在时间上还 可以表现为随着大脑的发育受感染的细胞逐渐 增多同一株细胞随着分化发育对 C M V的敏感性 逐渐增加 1 8 对某一允许细胞而言C M V感染能致细胞分 裂受阻但这种阻断又与细胞所处细胞周期的不同 时相有关C M V若感染 G 0/ G1期细胞 病毒蛋白的 合成立即启动细胞在分裂前即被阻断( 即 G 1期阻 断) 当感染发生于 S期时由于此时细胞正处于 自身旺盛的 D N A复制期病毒蛋白的表达受到抑 制 但此种抑制是暂时的 2 8 3 6 h r p . i . ( h o u r p o s t i n f e c t i o n ) 后即细
23、胞经过G 2及M 期再次入G0期后 G 1期阻断仍然会发生 发生于 G 2/ M期的感染 细 胞阻断也不会立即出现如感染发生于即将进入 S 期的细胞( 即细胞已经越过了 G 1检查点 但 D N A 复 制尚未发生) 此时细胞也能顺利进入 S期同时 也有 C M V I E 抗原的表达 1 9 这种细胞周期时相上 的区别是由于细胞周期各时相上发挥作用的各种不 同的c y c l i n s 与 C M V 相互作用的结果 1 8 2 . 2空间特异性如上所述大脑中的神经干细 胞神经元及神经胶质细胞都对 C M V容许那么 在 C M V入侵大脑时大脑的任何部位都应该有被 感染的可能然而K a
24、w a s a k i等 1 5 的结果显示 出生 0天被 M C M V感染的小鼠的脑片中几乎所有细 胞都被感染了出生 7 天的脑片中被感染的细胞有 向室下层及皮层边缘层集中的趋势此后( 生后 1 4 天2 1 天) 被感染的细胞更多分布于室层皮层边 缘层分布较少也就是说室层及室下层是对 C M V 更 敏感的区域而在大脑皮层及白质区敏感性则明显 下降虽然对这种现象的机制研究得不是很清楚 但这种空间上的差异性却能保护皮层及白质较晚受 病毒侵袭从而一定程度上降低了不可逆性损伤 持续性 C M V感染还可在空间上表现为随着大脑 的发育受感染的神经细胞发生迁移从而使得感 染扩散最终也能够波及大脑皮
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