化学品毒性鉴定技术规范.pdf
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1、 化学品毒性鉴定技术规范化学品毒性鉴定技术规范 2004 年年 11 月月 目 录 目 录 一一总则总则1 二二试验方法 试验方法 一一 第一阶段试验第一阶段试验13 1 急性吸入毒性试验 14 2急性经皮毒性试验15 3 急性经口毒性试验 21 4 急性眼刺激性/腐蚀性试验24 5 皮肤刺激性/腐蚀性试验30 6皮肤变态反应试验皮肤致敏试验34 二二第二阶段试验第二阶段试验51 1鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验Ames 试验52 2体外哺乳动物细胞染色体畸变试验59 3体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验64 4体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验70 5哺乳动物精原细胞/初级精母细胞染色体畸变试
2、验或70 精子畸形试验74 6啮齿类动物显性致死试验84 7免疫毒性评价试验方法89 8亚急性吸入14/28 天毒性试验97 9亚急性经皮21/28 天毒性试验102 10亚急性经口28 天毒性试验107 三三第三阶段试验第三阶段试验113 1 亚慢性吸入毒性试验114 2 亚慢性经皮毒性试验117 3 亚慢性经口毒性试验120 4 致畸试验126 5 两代繁殖毒性试验132 6 迟发性神经毒性试验136 四四第四阶段试验第四阶段试验141 1 慢性吸入毒性试验142 2 慢性经皮毒性试验148 3 慢性经口毒性试验154 4致癌试验或160 慢性毒性/致癌性合并试验 168 5毒物代谢动力学
3、试验 177 6接触人群调查与观察参考国内外有关专著或教科书 五五参考试验参考试验184 1皮肤变态反应试验-局部淋巴结法185 2 大肠杆菌回复突变试验190 3酵母菌基因突变试验197 4体外哺乳动物细胞正向基因突变试验200 5 果蝇伴性隐性致死试验206 6 枯草杆菌基因重组试验209 7 体外哺乳细胞程序外 DNA 合成 UDS 试验217 8 体内哺乳动物外周血细胞微核试验222 9 体外哺乳动物姊妹染色单体交换 SCE 试验227 10体内哺乳动物骨髓细胞姊妹染色体交换SCE试验233 11 繁殖/生长发育毒性筛选试验239 12 亚急性毒性合并繁殖/发育毒性筛选试验245 13
4、一代繁殖试验252 14神经毒性筛选组合试验257 1 总则 General Principles 2 1 依据依据 根据中华人民共和国职业病防治法作业场所使用有毒物品劳动保护条 例危险化学品安全管理条例职业卫生技术服务机构管理办法化学品 毒性鉴定管理规范制定本规范 2 范围范围 本规范规定了化学品毒性鉴定的毒理学检测程序项目和方法适用于化学 品毒性鉴定和评价 3 规范性引用文件规范性引用文件 GB 14924- 2001 实验动物与饲料标准 GB 14925- 2001 实验动物 环境及设施 OECD Guideline for Testing of Chemicals (1981 2002
5、) USA Code of Federal Regulations, Title 40, Volume 28 USEPA OPPTS Health Effects Test Guidelines (1996 2000) 4 术语解释术语解释 化学品化学品Chemicals本规范所称化学品系指工业用和民用的化学原料 中间体产品等单分子化合物聚合物以及不同化学物组成的混合剂与产品不 包括法律法规已有规定的食品食品添加剂化妆品药品等 急性急性吸入吸入毒性毒性Acute Inhalation Toxicity实验动物短时间24h内 持续吸入一种可吸入性受试样品后在短期内出现的健康损害效应 半数致死浓度
6、半数致死浓度Median Lethal ConcentrationLC50指在一定时间内经呼 吸道吸入受试样品后引起受试动物发生死亡概率为50%的浓度以单位体积空气 中受试样品的质量(mg/m3)来表示 急性经皮毒性急性经皮毒性Acute Dermal Toxicity实验动物短时间24h内经皮 肤接触受试样品后在短期内出现的健康损害效应 急性经口毒性急性经口毒性Acute Oral Toxicity一次或在24h内多次经口给予实验 动物受试样品后动物在短期内出现的健康损害效应 半数致死剂量半数致死剂量Median Lethal DoseLD50在一定时间内经口或经皮给 予受试样品后使受试动物
7、发生死亡概率为50%的剂量以单位体重接受受试样 3 品的质量(mg/kg bw或g/kg bw)来表示 皮肤刺激性皮肤刺激性 Dermal Irritation皮肤涂敷受试样品后局部产生的可逆性炎 性变化 皮肤腐蚀性皮肤腐蚀性Dermal Corrosion皮肤涂敷受试样品后局部引起的不可逆 组织损伤 眼刺激性眼刺激性Eye Irritation眼球表面接触受试样品后产生的可逆性炎性变 化 眼腐蚀性眼腐蚀性Eye Corrosion眼球表面接触受试样品后引起的不可逆性组织 损伤 皮肤致敏皮肤致敏过敏性接触性皮炎过敏性接触性皮炎(Skin SensitizationAllergic Contac
8、t Dermatitis)皮肤对一种物质产生的免疫源性皮肤反应对于人类这种反应可能 以瘙痒红斑丘疹水疱融合水疱为特征动物的反应不同可能只见到皮 肤红斑和水肿 亚急性经口毒性亚急性经口毒性Subacute Oral Toxicity实验动物在 1428 天内每日 经口接触受试样品后所引起的健康损害效应 亚急性经皮毒性亚急性经皮毒性Subacute Dermal Toxicity实验动物在 1428 天内每 日经皮接触受试样品后所引起的健康损害效应 亚急性吸入毒性亚急性吸入毒性Subacute Inhalation Toxicity实验动物在 1428 天内 每日经呼吸道接触受试样品后所引起的健康
9、损害效应 致突变性致突变性Mutagenicity受试样品引起原核或真核细胞或实验动物遗 传物质发生结构和/或数量改变的效应 免疫毒性免疫毒性Immunotoxicity受试样品引起机体免疫功能抑制或异常增强 的效应 神经毒性神经毒性Neurotoxicity受试样品对神经系统功能或结构的损害效应 亚慢性经口毒性亚慢性经口毒性 Subchronic Oral Toxicity实验动物在其部分生存期 不 超过 10%寿命期内每日经口接触受试样品后所引起的健康损害效应 亚慢性经皮毒性亚慢性经皮毒性Subchronic Dermal Toxicity实验动物在其部分生存期 不超过 10%寿命期内每日
10、经皮接触受试样品后所引起的健康损害效应 亚慢性吸入毒性亚慢性吸入毒性Subchronic Inhalation Toxicity实验动物在其部分生存 期不超过 10%寿命期内每日经呼吸道接触受试样品后所引起的健康损害效 应 4 蓄积毒性蓄积毒性Cumulative Toxicity受试样品在体内蓄积引起的有害效应 蓄积有两种形式1物质蓄积即长期反复接触受试样品时由于吸收速度超 过消除速度导致的该物质在体内逐渐增多2功能蓄积即受试样品虽然在体 内的代谢和排出速度较快但其造成的损伤恢复慢在前一次的损伤未恢复前又 发生新的损伤如此残留损伤的累积称为功能蓄积 致畸性致畸性Teratogenicity受
11、试样品在胚胎发育期引起胎仔永久性结构和功 能异常的效应 生殖毒性生殖毒性 Reproduction Toxicity受试样品对亲代繁殖功能或能力的影响 和/或对子代生长发育的损害效应 生长发育毒性生长发育毒性Developmental Toxicity妊娠动物接触受试样品而引起的 子代在出生以前围产期和出生以后所显现出的机体缺陷或功能障碍 无可见有害作用水平无可见有害作用水平No Observed Adverse Effect LevelNOAEL在规 定的试验条件下 用现有的技术手段或检测指标未观察到任何与受试样品有关的 毒性作用的最大染毒剂量或浓度 最低可见有害作用水平最低可见有害作用水平
12、 Lowest Observed Adverse Effect Level LOAEL 在规定的试验条件下受试样品引起实验动物形态功能生长发育等发生有害 改变的最低染毒剂量或浓度 慢性毒性慢性毒性Chronic Toxicity实验动物在其正常生命期的大部分时间内接 触受试样品所引起的健康损害效应 致癌作用致癌作用Carcinogenesis受试样品引起肿瘤发生率和/或类型增加潜 伏期缩短的效应 基线剂量基线剂量Benchmark Dose, BMD由于 NOAEL 和 LOAEL 都是实验中 的具体剂量值易受每组样本含量大小和组间距宽窄等因素影响故设定基线剂 量可选择 ED1概率为 1%的受
13、试个体出现效应的剂量或选择 ED5概率为 5%的受试个体出现效应的剂量或 ED10概率为 10%的受试个体出现效应的剂 量的 95%可信限下限 毒物代谢动力学毒物代谢动力学Toxicokinetics定量研究毒物在体内吸收分布生物 转化排泄等过程随时间变化的动态规律的学科 安全系数安全系数Safety FactorSF在以动物试验数据外推到人或以小范围 人群调查结果判断所评价的化学品对大范围人群的有害作用时 为排除所涉及的 不确定因素而设定的系数用于制定化学品控制标准以保证接触人群的安全 5 危险性参考剂量危险性参考剂量Risk Reference DoseRfD危险度达到可接受程度的剂 量
14、危险性参考浓度危险性参考浓度Risk Reference ConcentrationRfC危险度达到可接 受程度的浓度 日允许摄入量日允许摄入量Acceptable Daily IntakeADI终身每日摄入化学物而不 引起可检出的健康损害效应的剂量一般以 mg/kg bw.d 表示 致癌物的致癌物的实际安全剂量实际安全剂量Visual Safe DoseVSD化学品引起致癌率 有 99%的把握低于 10- 6的剂量水平 职业接触限值职业接触限值Occupational Exposure LimitOEL是职业性有害因素 的接触限制量值 指劳动者在职业活动过程中长期反复接触对机体不引起急性或
15、慢性有害健康影响的容许接触水平 最高容许浓度最高容许浓度Maximal Allowable ConcentrationMAC指工作地点 在一个工作日内任何时间均不应超过的有毒化学物的浓度 5 化学品毒性鉴定程序和方法化学品毒性鉴定程序和方法 化学品毒性鉴定分为 4 个阶段 1第一阶段急性毒性试验眼刺激试验和皮肤刺激试验 主要是急性毒性参数的测定和了解受试样品对皮肤 粘膜的刺激性以及致敏 性为毒性分级和标签管理提供依据同时可了解受试样品对机体造成急性损 害的可能性和严重程度并为第二阶段各项试验的剂量设计提供依据在测定 LD50时一般要求用两种动物染毒途径应包括所有人体可能的接触途径 急性吸入毒性
16、试验 急性经皮毒性试验 急性经口毒性试验 急性眼刺激性/腐蚀性试验 皮肤刺激性/腐蚀性试验 皮肤变态反应试验皮肤致敏试验 2第二阶段亚急性毒性试验和致突变试验 主要是了解受试样品的亚急性毒性和遗传毒性 为第三阶段各项试验剂量设 计和观察指标的选择提供依据并对受试样品的致癌性进行预测 鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验Ames 试验 体外哺乳动物细胞染色体畸变试验 6 体内哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验 体内哺乳动物骨髓嗜多染红细胞微核试验 哺乳动物精原细胞/初级精母细胞染色体畸变试验或 精子畸形试验 啮齿类动物显性致死试验 免疫毒性评价试验方法 亚急性吸入14/28 天毒性试验 亚急性经皮21/28
17、天毒性试验 亚急性经口28 天毒性试验 3第三阶段亚慢性毒性试验致畸试验繁殖试验 通过亚慢性试验进一步确定多次重复染毒的毒作用性质和靶器官 初步确定 NOAEL 或 LOAEL为第四阶段各项试验的剂量设计和观察指标的选择提供依 据通过致畸试验判断受试样品的胚胎毒性及其是否有致畸性通过繁殖试验 可判断受试样品对生殖过程的损害作用通过迟发性神经毒性试验可判断受试 样品是否具有迟发性神经毒作用 亚慢性吸入毒性试验 亚慢性经皮毒性试验 亚慢性经口毒性试验 致畸试验 两代繁殖毒性试验 迟发性神经毒性试验 4第四阶段慢性毒性试验和致癌试验 通过慢性毒性试验可确定受试样品的 NOAEL 和 LOAEL为推算
18、受试样品 的安全接触限值提供依据 通过致癌试验可以确定受试样品对受试实验动物的致 癌性通过代谢动力学试验可以了解受试样品的吸收分布代谢和排泄特点 了解蓄积毒性作用及其可能的靶器官和毒作用机理 慢性吸入毒性试验 慢性经皮毒性试验 慢性经口毒性试验 致癌试验或慢性毒性试验合并致癌试验 毒物代谢动力学试验 参考方法 皮肤变态反应试验-局部淋巴结法 7 大肠杆菌回复突变试验 酵母菌基因突变试验 体外哺乳动物细胞正向基因突变试验 果蝇伴性隐性致死试验 枯草杆菌基因重组试验 体外哺乳细胞程序外 DNA 合成UDS试验 体内哺乳动物外周血细胞微核试验 体外哺乳动物姊妹染色单体交换SCE试验 体内哺乳动物骨髓
19、细胞姊妹染色体交换SCE试验 繁殖/生长发育毒性筛选试验 亚急性毒性合并繁殖/发育毒性筛选试验 一代繁殖试验 神经毒性筛选组合试验 6 化学品毒性鉴定项目的选择原则化学品毒性鉴定项目的选择原则 6.1 试验项目的选择应当根据化学品的理化特性特别是通过对其化学结构与活 性关系进行初步分析并尽量了解其使用范围生产或使用过程人体接触情况 和现有文献资料根据具体情况选择系统的或补充的毒性试验在化学品毒性鉴 定过程中根据各阶段的试验结果有针对性地取舍进一步试验的项目和观察指 标以完善对该化学品所做出的毒性鉴定资料的科学性和可靠性 6.2 受试样品的染毒途径应与人体可能接触的途径一致对人体有可能通过呼吸
20、道皮肤和消化道三种途径接触的化学品应进行吸入经皮和经口三种染毒途 径的各项试验常温下呈气态的化学品一般不进行经口染毒途径的各项试验 20?蒸气压110- 2 Pa 的非粉末状化学品一般不需进行吸入染毒途径的各项试 验 6.3 对有可能与皮肤或眼睛接触的化学品应进行皮肤或眼刺激性试验如化学 品的 pH2 或11则不必进行皮肤和粘膜的刺激试验并认为其对皮肤和眼 有腐蚀作用 6.4 对有可能与皮肤反复接触的化学品应进行皮肤致敏试验经皮毒性属高毒 以及对皮肤有腐蚀作用的化学品则不进行皮肤致敏试验 6.5 我国首创或根据国内外文献报道首次生产的化学品原则上需进行 4 个阶段 的毒理学试验首先必须做急性毒
21、性试验亚急性毒性试验亚慢性毒性试验 8 三项致突变试验包括基因水平和染色体水平的体外体内试验致畸试验和 繁殖试验根据试验结果判断是否需继续做其它试验项目 6.6 引进国外的生产技术生产国外已登记生产和批准应用的化学品如国内的 生产单位能证明所生产化学品的理化性质纯度主要杂质成分及含量均与国外 同类化学品一致时可先进行第一阶段和两项致突变试验包括基因水平和染色 体水平两种类型的试验如试验结果与国外同类化学品一致可不继续进行第 三阶段和第四阶段试验 6.7 与国内已获批准生产的化学品属同类化学品的如国内的生产单位能证明所 生产化学品的理化性质 纯度 主要杂质成分及含量均与国内同类化学品一致时 可先
22、进行急性毒性试验和一项致突变试验如试验结果与国内同类化学品一致 可不继续进行试验 6.8 凡将两种以上的化学品混配成新的制剂时除必须按相应要求对其成分分别 进行试验外还应进行急性联合毒性试验如有明显的协同作用则根据具体情 况对该制剂进行必要的其它毒性试验 6.9 致突变试验的选择原则 6.9.1 进行 3 项致突变试验的化学品如 2 项或 3 项试验结果为阳性应进行致 癌试验如仅 1 项试验结果为阳性应增做另一项同类型的致突变试验如结果 仍为阳性应进行致癌试验如结果为阴性可不继续进行试验如 3 项结果均 为阴性可不继续进行试验 6.9.2 进行 2 项致突变试验的化学品如 2 项试验结果为阳性
23、应进行第三阶段 和第四阶段的相应试验如仅 1 项试验结果为阳性应增做另一项同类型的致突 变试验如结果仍为阳性应进行第三阶段和第四阶段的相应试验如结果为阴 性可不继续进行试验如 2 项结果均为阴性可不继续进行试验 6.9.3 进行 1 项致突变试验的化学品如试验结果为阳性应增做另一项同类型 的致突变试验如结果仍为阳性应进行第三阶段和第四阶段的相应试验如结 果为阴性可不继续进行试验 7 受试样品的规定受试样品的规定 7.1 受试样品必须是按照既定的生产工艺和配方进行规范化生产的产品其成分 和浓度与实际生产经营和使用的产品相同 7.2 提供与受试样品毒性有关的物理化学性质资料 9 7.2.1 化学名
24、称CAS 编号结构式 7.2.2 测定方法纯度所含主要杂质光谱图 7.2.3 性状气味稳定性热空气光 7.2.4 密度 熔点 ?沸点 ?闪点 蒸气压 Pa ?表面张力 N/M ? 水中溶解度mg/L ?脂溶性mg/100g ?说明溶剂种类脂水分配系 数说明溶剂种类膨胀系数爆炸极限pH 值一定 pH 值下的水解情况 7.3 提供原料来源生产工艺人的可能摄入量使用说明书等有关资料 7.4 对受试样品的处理 7.4.1 受试样品应新鲜配制除非有资料表明以溶液或乳浊液悬浊液等保 存具有稳定性固体受试样品应溶于或悬于适当的赋形剂溶剂或载体中并 进行稀释 液体受试样品可直接使用或稀释后使用 根据受试样品的
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- 化学品 毒性 鉴定 技术规范
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