卡托普利和缬沙坦对大鼠心肌梗死后胶原网络重塑的干预研究.pdf
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1、论 著 卡托普利和缬沙坦对大鼠心肌梗死后胶原网络重塑的干预研究 袁小媚, 马康华 ( 重庆医科大学附属第一医院心内科 4 0 0 0 1 6) 摘 要: 目的 研究卡托普利和缬沙坦对心肌梗死(M I) 后胶原网络(c a r d i a cc o l l a g e nn e t - w o r k,C C N) 重塑的作用及作用机 制。方法 S D大鼠2 9只, 建立心肌梗死模型, 随机分为3组, 分别为单纯心肌梗死组(M I) 、 卡托普利组(C a p) 和缬沙坦组(V a l) , 另设假手术组(S) 不结扎冠状动脉。观察大鼠心肌羟脯氨酸含量(HC) ; 采用R T - P C R方法
2、检测心肌营养素- 1(C T - 1)mR NA和糖 蛋白g p 1 3 0基因( g p 1 3 0)mR NA的表达。结果 ( 1) 与S组相比,M I组、C a p组和V a l组心肌组织HC明显增加(P0. 0 5) 。结论 大鼠M I后C T - 1及g p 1 3 0mR NA的过度表达与M I后C C N重塑的发生 密切相关; 缬沙坦改善M I后C C N重塑的机制还可能与抑制C T - 1及g p 1 3 0基因的过度表达有关, 值得进一步研究。 关键词: 胶原网络重塑; 卡托普利; 缬沙坦; 心肌营养素- 1; 糖蛋白1 3 0 中图分类号:R 3 6 5. 5 4 2文献标
3、识码:A文章编号: 1 6 7 1 - 8 3 4 8(2 0 0 6)1 5 - 1 3 7 5 - 0 3 E f f e c t so f c a p t o p r i l a n dv a l s a r t a no nm y o c a r d i a l c o l l a g e nr e m o d e l i n g i nr a t sa f t e rm y o c a r d i a l i n f a r c t i o n Y U AN X i a o - m e i,MAK a n g - h u a (D e p a r t m e n t o fC a r
4、 d i o l o g y,F i r s tA f f i l i a t e dH o s p i t a l,C h o n g q i n gU n i v e r s i t yo fM e d i c a lS c i e n c e s,C h o n g q i n g4 0 0 0 1 6,C h i n a) A b s t r a c t:O b j e c t i v e T os t u d yt h ee f f e c t so f c a p t o p r i l a n dv a l s a r t a no nc a r d i a cc o l l a
5、 g e nn e t - w o r kr e m o d e l i n g . M e t h o d s T w e n - t y - n i n eS Dr a t sw e r e r a n d o m l yd i v i d e d i n t o t h r e eg r o u p s:i n f r a c t e dg r o u p,c a p t o p r i l g r o u pa n dv a l s a r t a ng r o u p . E x c e p t s h a mg r o u p, l e f t a n t e r i o rd e
6、 c e n d i n gc o r o n a r ya r t e r yw a s l i g a t e d .H y d r o x y p r o l i n ec o n c e r n i n gc o l l a g e nr e m o d e l i n gw e r eo b s e r v e da n dC T - 1mR - NAa n dg p 1 3 0mR NAe x p r e s s i o nw a st e s t e db yr e v e r s et r a n s c r i p t i o na n dp o l y m e r a s
7、ec h a i nr e a c t i o n(R T - P C R). R e s u l t s (1)HC w a s i n c r e a s e d i n i n f r a c t e dg r o u p,c a p t o p r i l a n dv a l s a r t a ng r o u pc o m p a r e dw i t ht h o s e i ns h a mg r o u p . N I ZHCw a sd e c r e a s e d i nc a p - t o p r i l a n dv a l s a r t a ng r o u
8、 pc o m p a r e dw i t hi n f r a c t e dg r o u p(P0. 0 5) a n dg p 1 3 0mR NA e x p r e s s i o nw a sd e c r e a s e d(P0. 0 5) ;N I Z心肌组织C a p组和V a l组HC有 显著性降低(P0. 0 5。 图1 两种干预对M I后心肌N I ZC T - 1 mR NA, g p 1 3 0 mR NA表达的影响 由表3可见,S组C T - 1、g p 1 3 0mR NA少量表达。与S组 相比,M I组、c a p组和v a l组C T - 1、 g p
9、 1 3 0mR NA表达明显增 加, 差异有统计学意义(P0. 0 5) ,V a l组C T - 1 mR NA表 达 明 显 下 降 (P0. 0 5) ;V a l组 和C a p组 g p 1 3 0 mR NA表达均下降(P0. 0 5) , 见图1。 3 讨 论 心肌细胞外基质(e x t r a c e l l u l a rm a t r i x,E CM) 在维持心脏 正常组织结构与功能及细胞生长、 分化过程中起到非常重要的 作用。各种心脏疾病引起的心脏重塑, 一方面表现为心肌细胞 的重塑, 另一方面表现为E CM的重塑。前者表现为心肌细胞 的肥大、 增长与变厚, 后者表现
10、为E CM含量增加和结构、 成分 的变化。E CM由胶原、 弹性蛋白、 纤黏蛋白、 层黏蛋白及蛋白 聚糖等组成, 其中最主要的是胶原, 这些胶原构成三维空间分 布的连续性网架结构, 除具有连接和支持细胞、 组织作用外, 更 重要的是在心脏的结构和功能中起着重要作用 4。在某些疾 病状态下, 如心肌梗死后、 高血压, 胶原的数量及分布发生改变 ( 即胶原网络重塑) , 引起心肌间质纤维化, 限制心肌活动, 降低 心室的顺应性, 影响心肌的收缩及舒张功能, 是引起心力衰竭 的重要原因 5。胶原网络重塑不但发生在梗死区, 也表现在非 梗死区胶原的累积。其中非梗死区重塑是心室重塑的重要内 容。HC是反
11、映心肌纤维化的敏感指标。本实验研究显示, 两 药物组I Z、N I ZHC明显降低, 提示卡托普利及缬沙坦均能有 效抑制M I后心肌纤维化, 本文结果与既往报道一致。T a y l o r 等 6用病理图像分析测定 M I大鼠HC, 结果表明e n a l a p r i l可 完全抑制HC达到假手术组水平, 而l o s a r t a n效应仅为e n a l a - p r i l的一半。提示卡托普利及缬沙坦均能有效改善 M I后心肌 胶原网络重塑。 心肌营养素- 1(C T - 1) 是一种具有广谱生物学活性的细胞 因子。已有证据表明C T - 1参与调节心脏正常生理过程, 具有 促进
12、心脏正常发育, 促使心脏细胞存活的作用。但C T - 1作为 一个细胞因子, 在某些病理条件下, 不但能促进心肌细胞的肥 大, 还能促进成纤维细胞的生长以及胶原的合成。g p 1 3 0是 I L - 6家族细胞因子共用的受体和信号转导子, 是C T - 1下游的 因子。C T - 1通过g p 1 3 0激活MA P K、J AK/S TA S 3、P I - 3 K等 信号通路产生一系列的作用, 促使心肌细胞肥大, 成纤维细胞 增生, 胶原合成, 最终导致心室重塑 7,8。本实验显示, AM I后 N I ZC T - 1mR NA及g p 1 3 0 mR NA表达均上调, 与国外A o
13、 y a - m a等 9研究结果一致。提示大鼠 M I后C T - 1及g p 1 3 0表达 上调与M I后C C N重塑密切相关。但是有关M I后C T - 1及 g p 1 3 0表达上调的机制目前尚不清楚。有可能是 M I后直接引 起C T - 1及g p 1 3 0表达上调, 亦可能由于M I后缺氧、 去甲肾上 腺素等刺 激,I L - 6家 族 细 胞 因 子 如C T - 1、 白 血 病 抑 制 因 子 (L I F) 等过度激活, 从而下调g p 1 3 0表达, 触发级联反应, 引发 重塑 1 0,1 1。有关这方面的机制我们有待于进一步的深入研 究。 本实验中显示缬沙坦
14、干预后, 随着左室重塑的改善,C T - 1 及g p 1 3 0mR NA表达明显下调, 故我们推测缬沙坦改善M I后 胶原网络重塑的机制可能与抑制C T - 1的信号通路, 而间接抑 制了其下游底物g p 1 3 0的过度激活有关。但也有可能是同时 直接抑制C T - 1及g p 1 3 0的表达, 关于这一机制目前尚不清 楚。国外F u k u z a w a等 1 2体外研究结果显示, 他们对体外培养 的乳鼠心肌细胞研究显示, 外源或内源性C T - 1可通过上调大 鼠心肌血管紧张肽原表达和增加局部A n g 生成, 氯沙坦则可 减轻C T - 1介 导 的 心 肌 肥 大, 从 而
15、认 为G蛋 白 耦 连 受 体 6731 重庆医学2 0 0 6年8月第3 5卷第1 5期 (A T 1 R) 与细胞因子受体间可能有着非常重要的交互联系。 另外有研究报道C T - 1能抑制神经元对去甲肾上腺素(N E) 的 摄取、 增加细胞的儿茶酚胺物质, 局部和循环中的N E浓度增 加 1 3; C T - 1能以剂量依赖性方式刺激内皮素- 1的分泌 1 4。 提示C T - 1可能通过儿茶酚胺、 内皮素- 1等物质发挥作用。本 实验中显 示 卡托普利干预后g p 1 3 0 mR NA明显下调,C T - 1 mR NA无显著变化, 故我们推测卡托普利减轻M I后C C N重 塑的机制
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