原癌基因在生精细胞中的表达及其作用.pdf
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1、 5 3 2 第 1 1 卷第7 期 2 0 0 5 年7 月 中华男科学杂志 N a t i o n a l J o u r n a l o f A n d r o l o g y Vo l . 1 1 No . 7 J u l . 2 0 0 5 会 宗 摘要: j 叁 原癌基因在生精细胞中的表达及其作用 杨俊玲综述; 徐斯凡审校 ( 江西医学院生理学教研室, 江西 南昌3 3 0 0 0 6 ) 象丸生精细胞中有许多原癌基因特异表达。在正常肇丸生精过程中, 原癌基因的正常表达对精原细胞的有 丝分裂、 精母细胞的减数分裂及精子变形、 成熟有重要的调控作用。 关键词: 原癌基因; 生精细胞;
2、 表达; 调控 中图分类号: R 3 3 9 . 2 ; Q 3 4 4 十 . 1 3文献标识码: A文章编号: 1 0 0 9 - 3 5 9 1 ( 2 0 0 5 ) 0 7 -0 5 3 2 - 0 4 E x p r e s s i o n o f P r o t o - o n c o g e n e s a n d I t s R o l e in S p e r m a t o g e n ic C e l l s Y A N G J u n - l i n g , X U S i - f a n D e p a r t m e n t o f P h y s i o l o
3、 g y , J i a n g x i M e d i c a l C o l l e g e , N a n c h a n g , J i a n g x i 3 3 0 0 0 6 , C h i n a C o r r e s p o n d e n c e t o : Y A N G J u n - l i n g , E - m a i l : y a n g i u n l i n g 4 1 9 y a h o o . c o m . c n A b s t r a c t : T h i s a rt ic l e r e v i e w s t h e s p e c i
4、 f ic e x p r e s s i o n o f m a n y p r o t o - o n c o g e n e s d u r i n g m a l e g e r m c e l l d e v e l o p m e n t . T h e n o r m a l e x p r e s - s i o n o f p r o t o - o n c o g e n e s p l a y s a n i m p o r ta n t r o l e i n t h e r e g u l a t io n o f s p e r m a t o g o n i a
5、l m it o s i s , s p e r m a t o c y t e m e i o s i s a s w e l l a s s p e r m i o g e n - e s i s a n d s p e r m m a t u r a t i o n . N a t l J A n d r o l , 2 0 0 5 , 1 1 ( 7 ) : 5 3 2 - 5 3 5 K e y w o r d s : p r o t o - o n c o g e n e ; s p e r m a t o g e n i c c e l l ; e x p r e s s i o
6、 n ; r e g u l a t i o n 原癌基因又称细胞癌基因, 是一类细胞内高度 保守的正常基因。这类基因在正常细胞中的表达严 格受时间、 空间、 程序的调控, 通过其表达产物 蛋白质分子调节不同组织细胞增殖及分化。采用免 疫组化、 W e s t e r n 印迹及核酸杂交等先进技术分析表 明, 在正常翠丸生精细胞中有原癌基因的表达产物。 进一步研究发现, 其表达产物在精原细胞的有丝分 裂、 精母细胞的减数分裂及精子细胞的变形、 成熟过 程中起重要作用。本文就近年来原癌基因在生精细 胞的表达及其调控作用的研究进展作一综述。 1 原癌基因与精原细胞 1 . 1 c - k i t
7、基因 精原细胞包括A型、 I n型, B型精 原细胞, A型精原细胞又分为A s , A p r , A a l , A , 一 A , 型。其中A 。 细胞是精原干细胞, 通过有丝分裂增 殖、 分化为其他类型的生精细胞。为了研究。 - k it 在 精原细 胞中 的 表 达 情况, S c h r a n s - S t a s s e n 等川对维生 素A缺乏症( v i t a m i n A d e f i c i e n c y , V A D ) 及经过视黄 醛治疗后的小鼠动物模型进行观察, 利用3 种不同 的c - K i t 抗体进行免疫组化, V A D小鼠的A型精原 细胞只
8、能与其中1 种 c - K i t 抗体结合, 阳性细胞为 ( 8 2 士 4 ) %。而经视黄醛治疗2 4 h 小鼠A型精原细 胞与3 种 c - K i t 抗体均能结合着色, 阳性细胞数为 ( 8 6 土 3 ) % 。这些数据提示, 两种动物模型中A型 精原细胞表达c - K i t 不同, 同时也说明了在视黄醛治 疗后 A型精原细胞发生了变化。为了进一步证实A 型精原细胞对c - K i t 的阶段依赖性, 分别进行正常小 鼠生精上皮周期v i , v u , I X / X、) M 中A型精原细胞 收稿日期 基金项目 作者简介 通讯作者 : 2 0 0 4 - 0 8 - 2 7
9、; 修回日 期: 2 0 0 4 - 1 1 - 1 1 : 国 家自 然科学基金( 3 0 3 6 0 0 3 2 ) 杨俊玲( 1 9 7 6 - ) , 女, 山西交城县人, 住院医师, 硕士研究生, 从事生殖内分泌专业。 杨俊玲, E - m a i l : y a n g j u n l i n g 4 1 9 y a h o o . c o m . c n 第7 期杨俊玲 等原癌基因在生精细胞中的表达及其作用 5 3 3 c - K i t 染色阳性细胞计数, 结果表明M期为( 1 6 1 2 ) %, V II 期为 一( 4 5 土 1 5 ) %, 而IX / X 和M I
10、期阳 性率明显 增高, 分别为( 7 8 士 1 4 ) %和( 9 0 土 1 . 9 ) %, 而此期也 正是未分化A型精原细胞的增殖期, 其间产生大量 的A a l 细胞。此外, 免疫组化c - K i t 阳性细胞经常成 簇存在, 表明c - K i t 主要在A a l 细胞表达。与此相一 致, c - K i t 受体( K i 产 9 F ) 突变的1 0日 龄小鼠攀丸中 增 殖的精原细胞明显减少, 而且生精小管厚度与出生 后6 一 7 d 的 小管厚度相类似 2 ) 0以 上实验结果表 明: 未分化的A型精原细胞与分化的A型精原细 胞中。 - k i t 表达不同; ( 2 )
11、 c - k it 在A型精原细胞分化过 程中起重要作用。为了 研究c - K it 的作用机制, F e n g 等3 和D o l c i 等4 利用磷脂酞肌醇 - 3 激酶( p h o s - p h o i n o s it id e - 3 k in a s e , P l 3 - K ) 抑制剂沃漫青霉素 ( w o r tr m a n n i n ) 、 核糖体蛋白S 6 激酶( P 7 0 r i b o s o m a l p r o t e i n S 6 k i n a s e , P 7 0 S6 K ) 抑制剂雷帕 霉素( r a p a m y - c i n
12、) 和丝裂原激活的蛋白激酶激酶( m i t o g e n - a c t i v a - t e d p r o t e i n - k i n a s e k i n a s e , M A P K K ) 抑制剂U 0 1 2 6 , 采 用免疫印迹及免疫沉淀法分析表明, c - K i t 受体激酶 与其配体干细胞因子( s t e m c e l l f a c t o r , S C F ) 结合, 通 过S C F / c - K i t / P I 3 - K / P K B / P 7 0 SI K 及M A P K K / M A P K / 胞外信号调节激酶( e x
13、t r a c e l l u l a r s i g n a l - r e g u l a t e d k i - n a s e , E R K ) 通路来增加核内周期蛋白 D , ( c y c l i n D , ) 的含量并使其S e r - 7 8 0 磷酸化, 引起一系列级联 反应诱导其他周期蛋白( 如c y c l i n E及c y c l i n A , ) 及 R b 蛋白的磷酸化, 从而导致细胞周期 G , / S 转变。 有资料表明, c - k i t 的表达受骨形成蛋白( b o n e m o r - p h o g e n e t i c p r o t e
14、 i n 4 , B M P , ) / I A型 B M P受体( t h e t y p e I A B M P r e c e p t o r ) / A l k , / S m a d , 通路形成的 S m a d s / S m a d , / D N A 复 合 物 的 调 控 。 以 上 实 验 结 果 证实了原癌基因。 - k i t 的正常表达是未分化型精原 细胞向分化型精原细胞转变的关键。 1 . 2 c 一 基因 与。 一n 基因 T s u r u t a 等 6 提 取8 日 龄小鼠翠丸的精原细胞, 研究胰岛素样生长因子- II / 6 磷酸甘露糖受体( in s
15、u l i n - l i k e g r o w t h f a c to r - i f / m a n n a s e 6 - p h o s p h a t e r e c e p t o r , I G F - 11 / M 6 P R ) 在精原 细胞增殖中的作用, 结果发现, 精原细胞表面I G F - II / M 6 P R与支持细胞分泌的配体 I G F - II / M 6 P结合 可诱导精原细胞中c 扣、 m R N A的增加, 提示在精原 细胞增殖过程中c 一、 可能起调控作用。进一步的 研 究也证实了 这一假设。 C o b e l l i , 等 采用免疫沉 淀及
16、W e s t e rn印迹分析青蛙( R a n a e s c u l e n t a ) 的生精 周期中F o s 蛋白 及增殖细胞核抗原( p r o l i f e r a t i n g c e l l n u c l e a r a n t i g e n , P C N A ) 的 水平。 结果表明: 在精 原细 胞增殖活跃期( 1 - 7月份或2 4 0 C ) , 细胞质中相对 分子质量( M , ) 为5 2 0 0 0 的F o 。 蛋白 减少, 细胞核中 M , 为6 8 0 0 0 的F o s 蛋白增加, P C N A含量增加, 而当 精原细胞处于滞留期( 9
17、一 1 2 月份或4 c C ) 时, 则发 现A型精原细胞胞质中M , 为5 2 0 0 0 的F o s 蛋白增 加, 胞核中M , 为6 8 0 0 0 的F o s 蛋白及P C N A减少。 而M , 为6 8 0 0 0 的F o s 蛋白 是M , 为5 2 0 0 0 的F o s 蛋白 的 磷酸化 形式。由 此可以 得出题) M 为6 8 0 0 0 的F o s 蛋白与细胞增殖指标P C N A呈同向变化, 而与M , 为 5 2 0 0 0 的F o s 蛋白 呈反向变化; 在精原细胞增殖过 程中F o s 蛋白发生了核转移。 c 和n 为孙 n 基因家族成员之一, 实验
18、发现精原 细胞表达c - J u n 。通过观察非哺乳动物晰蝎( P o d a r - c i s S . S i c u l a ) 的缓慢生精过程表明: 在冬季生精滞留 期c - J u n 蛋白位于精原细胞的胞质中, 而在4 , 5 月份 生精活跃期该蛋白却位于胞核内。文献显示, c - J u n 蛋白 之间 或与同 期核内 增高的M , 为 6 8 0 0 0 的F o s 蛋 白 分别形成同源或异源二聚体, 即c - J u n / c - J u n 或c - J u n / F o s , c - J u n 蛋白 在M A P K , J u n 激酶作用下其S e r -
19、 6 3 发生磷酸化并与相应的 D N A结合, 调节转录活 性, 从而影响 精原细胞的分裂 8 1 。 1 . 3 c - m o 、 基因与c - s is 基因 F e r r a r a 等 9 研究青 蛙生精细胞中c - r n 0 : 基因的表达, 其表达产物存在 于精原细胞和精母细胞的胞质中, 在精原细胞分化 为精母细胞的过程中, 胞质中的c - m o s m R N A及M o s 蛋白水平下降。当生精活跃时, 精原细胞中c - M o s 表达减少; 生精停滞时, c - M o s 表达增加。这一结果 表明了。 - m o : 表达产物与精原细胞的增殖有关。至 于其作用机
20、制有待进一步的研究。 此外, 原癌基因c - s is 杂交信号主要出现在成年 果丸的精原细胞和初级精母细胞层, 推测。 - s is 的表 达产物可能以一种自 分泌或旁分泌性生长因子的形 式, 促进精原细胞生长与进一步的发育分化为精母 细胞 。 。 提 示原癌基因的正常表达参与调控精原 细胞的增殖与分化。 以上资料表明, 在精原细胞有丝分裂过程中, 原 癌基因通过其正常表达, 参与了调控。进一步研究 其作用机制, 有利于阐明精原细胞发生及发展过程。 2 原癌基因与精母细胞 精母细胞分为初级精母细胞和次级精母细胞。 初级精母细胞由B型精原细胞不分裂而直接分化而 来。此后精母细胞进行减数分裂继续
21、分化为精子细 胞。在精母细胞减数分裂的过程中, 原癌基因的表 达产物也有调控作用。 2 . 1 c - m o : 基因M o s 蛋白不仅存在于精原细胞 5 3 4 中华男科学杂志2 0 0 5 年7 月第1 1 卷 中, 也存在于精母细胞的胞质中 , 提示原癌基因 c - m o s 可能 也 参与 精 母细胞的 减 数分裂。 N a g o o 1 1 1 对 大鼠生精细胞研究发现, M o s 蛋白可使一种M , 为 3 4 0 0 0 的蛋白 磷酸化, 而此蛋白 分子可能与精母细 胞的减数分裂有关, 尤其是在精母细胞周期中纺锤 体形成的检验点处起作用, 因这检验信号包含动粒 蛋白的磷
22、酸化, 而此蛋白的磷酸化可延迟细胞周期 向后期转变。已知M o s 蛋白是一种M A P K K 。研究 发现, M A P K通路有助于维持小鼠精母细胞染色体 浓缩。因此得出这样一个假设: M o s 蛋白激活M A P - K K , 通过M A P K K / M A P K / E R K / P 9 0 R s K 2 激活N e k 2 , N e k 2 可诱导染色质的浓缩和中心粒的复制, 从而避 免2 次减数分裂间D N A不正确的复制, 允许2 次没 有正常细胞周期间期的减数分裂中 期的进展 “ 。 至于在精母细胞减数分裂中 M o s 蛋白是否通过 M A P K K /
23、M A P K级联反应发挥作用, 有待研究证实。 2 . 2 A - m y b 基因 M y b 基因家族属核蛋白 类, 包括 3 个成员: A - m y b , B - m y b , C - m y b , 其表达具有细胞特 异性。其中A - m y b 的表达产物存在于聚丸及外周血 白 细 胞中。 研究表明, A - m y b - 一 雄性小鼠 成年后表现 为不育。 形态学检查显示: A - m y b -/ 一 小鼠精原细胞、 细线前期的精母细胞正常, 大部分粗线期的精母细 胞降解, 精子细胞及精子完全缺失。而A - m y b / 一 小 鼠 平均每个翠丸精子数为( 2 3 .
24、 6 6 士 1 . 1 ) x 1 0 “ 个。 因为不同的生精细胞表达产物不同, 如热休克蛋白 ( h e a t s h o c k p r o t e i n 7 0 - 2 , H s p 7 0 - 2 ) 表达始于精母细 胞细线期, 粗线期达高峰, 环磷酸腺昔反应元件调节 器( c A M P r e s p o n s i v e e l e m e n t m o d u l a t o r , C R E M ) 在减 数分裂后期表达, 故可采用分析它们的表达产物来 确定生精细胞正常与否。 H s p 7 0 - 2 - 一 小鼠 聚丸中 缺乏 减数分裂后期的精子细胞, C
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- 基因 精细 中的 表达 及其 作用
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