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1、 综述 卵巢癌血管生成与缺氧耐受及其细胞外基质降解的关系 华克勤综述丰有吉审校 ( 复旦大学附属妇产科医院, 上海 2 0 0 0 1 1 ) 摘要】 人类卵巢癌有血管生 长因 子( V E G F ) 及其受 体的过高 表达。细 胞对低氧环境的适应和新 生血管的形成是肿瘤生长过程中的重要机制, 卵巢癌中H I F - 1 a 促进肿瘤生长的关健在于促进肿瘤血管 生成。V E G F 能促使血管内皮细胞产生金属蛋白酶, 作用于多种细胞外基质成分, 降解基底膜和细胞间 基质, 内皮细胞移出, 有利于肿瘤转移。以缺氧诱导及细胞外基质降解作为治疗靶点, 阻断血管生成因 子与其受体结合过程中的磷酸肌醉
2、信号传导系统, 诱导内皮细胞大量凋亡为肿瘤早期诊断、 开发杭肿瘤 药物和寻找基因治疗靶点提供新的思路。 【 关键词】 中图分类号 血管生成; 缺氧耐受; 细胞外基质降解; 卵巢肿瘤 : R 7 1 1 . 7 文献标识码: A 文章编号: 1 0 0 4 一 7 3 7 9 ( 2 0 0 6 ) 0 3 一 0 2 1 9 - 0 3 卵巢肿瘤生长、 增殖、 浸润、 转移、 复发是恶性肿瘤难治 的根源, 血管形成是肿瘤细胞赖以生存的重要环节。肿瘤血 管生成包括内 皮细胞增殖、 迁移及细胞外基质降解等多个步 骤和复杂的过程。血管形成受宿主微环境和调节因子的影 响, 血管内皮细胞受细胞因子、 氧
3、浓度、 激素、 抑癌基因等不 同 途径的调节, 从而直接参与血管新生的过程。由于上述因 子发生系列变化, 最终引起新生血管形成, 使肿瘤细胞适应 缺氧环境, 而得以持续生长和扩散转移。 1 卵巢肿瘤生成过程中血管形成的重要性 实体肿瘤的进行性生长有赖于其血管网的建立, 以满足 肿瘤细胞不断增殖的氧和营养的需要。肿瘤内血管生成是 一种复杂的过程, 包括内皮增殖, 毛细血管周围细胞外基质 消化、 内 皮细胞游走以及分化成为有机能的血管, 许多研究 证明, 肿瘤细胞或肿瘤组织周围宿主细胞能分泌产生诱导血 管形成的活性物质如碱性纤维母细胞生长因子、 血管内皮细 胞生长因 子等川。 肿瘤的发生、 发展分
4、为无血管期和血管期。无血管期的 肿瘤直径一般小于 1 一 2 m m , 不会发生浸润、 转移。新生血管 形 成 后 肿 瘤 细 胞 成 数 倍增长, 转 移 机 会随 之 增高 2 1 , 即 血管 期的肿瘤能诱导血管生成, 肿瘤细胞迅速增殖, 并有转移的 潜能。肿瘤生长需要由一系列既相互联系又彼此独立的过 程组成, 包括肿瘤的生存、 粘附、 血管生成、 获得动力、 浸润、 渗出以及增殖。由此可见, 血管形成是肿瘤生长的必要条 件。因此, 直径超过1 一 2 m m的实体癌瘤的生长需要新生血 管的介人和支持, 阻断诱导血管形成通路, 可干涉肿瘤的血 供建 立, 引 起 肿 瘤细胞 坏死, 凋
5、亡或呈 冬眠 状态 1 。 大 量研 究证 实, 血 管内 皮 生 长因 子( v a s c u l a t i o n e n d o th e l i a l g r o w t h f a c - t o r , V E G F ) 及血管内皮生长因子受体( v a s c u l a t i o n e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r , V E G F R ) 在肿瘤血管生 成中 起重要的 作 用, 迄今为止认为是最重要的血管生成因子。 1 . 1 V E G F及 V E G F R的结构及其
6、功能V E G F为分子量 3 4 - 4 6 k D a 的二聚体糖蛋白, V E G F 家族成员包括 V E G F - A - E 及胎盘生长因子( p l a c e n t a g r o w t h f a c t o r , P L G F ) o V E G F 具 有促进血管内皮细胞增殖, 刺激体内新生血管形成, 促进血 管通透性增加, 以维持血管正常状态和完整性的功能。 V E G F 的生物效应是通过存在于内 皮细胞表面的特异性受体 V E G F R介导实现的。 按V E G F R结构和功能的不同主要分为V E G F R - 1 , V E G - F R 一和V
7、 E G F R 一三种。它们本质上都是酪氨酸蛋白激酶, 在胚胎发育、 伤口 愈合和肿瘤发生的生理和病理过程中起着 重要的调节作用。 V E G F R - 1 , V E G F R 一主要在血管内皮细胞内表达, V E G F R 一 3 主要在淋巴管内 皮细胞内表达, 在许多肿瘤细胞中也 有V E G F R表达, 主要为实体肿瘤。V E G F 的3 种受体在介导 V E G F 的生理功能中有着不同的分工, 这得到了小鼠胚胎于 细 胞中 进行的 基因 打 靶实验的 支持。 V E G F R I , R 2 或R 3 基 因缺失与血管生成障碍有关; V E G F R 2 基因缺失与
8、大小血管 内皮细胞的损害及成熟障碍有关, 并有造血干细胞的严重减 少; V E G F R 3基因缺失与血管管腔缺陷所导致的大血管发育 异常有关。 1 . 2 V E G F 及V E G F R 与肿瘤的关系目 前已知的与肿瘤新 生 血 管 有 关的 受 体 有 两 种, 分别为V E G F R - 1 和V E G F R - 2 , 它 们主要分布在肿瘤的边界, 尤其是正常组织与肿瘤的交界 处, 因为该处的新生血管较丰富, 大量研究表明, 人类多种实 体瘤均有V E G F 及其受体的过高表达。V E G F R 一的酪氨酸 激酶活性很强, 主要功能在于介导内皮细胞的增殖、 分化。 它
9、作为一种表面受体, 可上调 V E G F 表达, 诱导肿瘤血管形 成。 V E G F 受体与位于血管内皮的K D R是 V E G F发挥促血 管生成效应的主要受体。研究表明, 浆液性卵巢癌组织中 K D R阳 性表达率高于正常卵巢及交界性肿瘤, K D R阳性表 达率随浆液性卵巢癌临床期别的升高而增强; 其组织分化程 2 1 9 度 越 差、 K D R 阳 性表 达 率越高 。 有 淋巴 转 移或 腹 水量 5 0 0 m l 时, K D R阳 性表达率增高, 提示血管内皮生长因子可 能通过其受体的增加并加速肿瘤侵袭, K D R的表达还与肿瘤 细 胞的 增 殖活 性 及转 移有 关
10、 “ a V E G F 表达阴 性 组的 生 存 率高于V E G F 表达阳 性组, 提示V E G F 检测可作为预测卵巢 癌预后的一项间接指标。同时还发现, F l t - 1 阳性率在有盆腔 淋巴结和大网膜转移阳性者组织中分别为 7 8 . 6 %和 7 5 . 0 %, 明 显高 于 非 转移 者的5 0 . 5 %! “ , F l t - 1 在恶性 肿瘤中 阳 性表达率明显高于良 性肿瘤及正常组织, 可见肿瘤细胞表 面V E G F 与其受体F l t - I 和K D R特异性结合, 通过诱导血管 内皮细胞增殖, 增强血管通透性, 促进肿瘤新生血管形成, 使 肿瘤从“ 血管
11、化前” 状态过渡到“ 血管化” 状态, 从而在卵巢 癌血管生成、 浸润、 转移中 扮演着十分重要的角色。 1 . 3 V E G F 的信号传导特征细胞通过将信号传递到细胞 内 部以完成细胞对外界环境刺激所产生的相应反应。大多 数细胞信号传导系统通过质膜上特异性受体, 以识别来自 细 胞外部的各种刺激, 将信号跨膜传递至胞浆内 特殊效应器分 子, 从而触发细胞各种反应, 包括基因表达改变、 酶活性转 换、 细胞骨架重组、 膜通透性改变、 D N A合成的激活。外界刺 激下降后信号分子失活或解体, 细胞反应停止。在完整的细 胞中, 当配体V E G F - A结合到受体上时, 受体发生二聚体化、
12、 酪氨酸残基磷酸化、 激活下游与促有丝分裂、 化学趋化性、 抗 凋亡等效应相关的信号分子, 从而发挥作用。V E G F - A可以 诱导血管内 皮细胞的许多蛋白发生磷酸化, 如P L C - g , P 1 3 激 酶、 R a s G T P 酶激活蛋白和S ro家族等, V E G F - A诱导血管内 皮 细 胞 生 长 是由 蛋白 激 酶C 实 现的 1 1 o V E G F R - 1 存在 于内 皮细胞和单核细胞中, 发现V E G F R - 1 作为增加血管内皮细 胞差别的信号受体, 部分是通过一氧化氮来限制V E G F R - 2 所调节的内皮细胞的增殖实现的。突变的V
13、 E G F - A使其只 能结合到V E G F R - 2 上, 但仍可以发挥完全的促有丝分裂和 增加血管通透性的作用, 但只能结合V E G F R - 1 的突变体无 这两种作用, 在人的脐静脉内皮细胞上的V E G F R 一结合了 V E G F - A后可以发挥凋亡的作用, 由P I - K i n a s e - A k t 通路介 导 8 。 G i l l e 等证实在V E G F - 1 a 的 近 膜区 域有一抑制性基元 阻断V E G F - P 1 3 激酶活性。V E G F R - 1 还可与其他信号通路 蛋白 发生作用, 使P L C - g 及相关蛋白都磷
14、酶化, 还诱导钙调 蛋白, c - r a s G A P ( G T P a s e a c t i v a t i n g p r o t e i n ) 等磷酸化, 介导细 胞间 信 息 传 递“ o V E G F R - 3 主 要 在 血 管和 淋巴 管 形 成中 具 有一定的作用。 V E G F R 一还可在肿瘤中增殖的血管内皮上 表达, 而在超微结构水平, V E G F R - 3 存在于新生的血管和淋 巴管的内皮细胞的胞浆和胞膜中, 这表明V E G F R - 3 和它的 配体在成人血管形成的信号传导中也起着一定的作用。 2 血管形成与低氧诱导因子的关系 细胞对低氧环境
15、的适应和新生血管的形成是肿瘤生长 过程中的重要机制, 新近研究发现, 实体肿瘤中都存在一定 程度或一定区域的缺氧。肿瘤细胞对缺氧的耐受性与低氧 诱导性因子( h y p o x i a - i n d u c i b l e f a c t o r 1 , H I F - 1 ) 相关。 研究表明, H I F - 1 在氧平衡及肿瘤微血管形成中起重要 2 2 0 的作用, H I F - 1 由a 和p 两个亚单位组成。其中H I F - 。 是决 定H I F - 1 活性的缺氧调控亚基, 是一种能被缺氧诱导的D N A 结合蛋白。细胞内H I F - 1 a m R N A受氧浓度调控,
16、 低氧处理 时H I F - l a m R N A的量明显增加, 当转人2 0 %氧浓度培养后, 其量迅速下降, H I F - a调节的基因涉及细胞能量代谢, 离子 代谢、 血管发生及舒缩控制, 它介导转录的基因有红细胞生 成素血管内皮生长因子糖酵解酶基因。H I F - p是 H I F - 1 a m R N A 呈高亲和性结合所必需的。在许多实体肿瘤的研究 中, 发现H I F - 1 呈高度表达, 并发生于肿瘤早期, 在肿瘤血管 形成和侵袭发生前已发现H I F - 1 的m R N A水平与其转移能 力相关。结肠腺癌( H C T 1 1 6 ) 细胞株中H I F - 1 a的
17、表达明显 增高, 并与V E G F 的表达和微血管密度( M V D ) 密切相关, 这 可能是引起肿瘤细胞突破基底膜呈侵袭性生长的物质基 础 10 7 。目 前 研 究 表明, 卵 巢 癌细 胞比 正常 细 胞对 缺氧 更为 敏 感 川。 正 常 卵 巢、 卵 巢 上 皮良 性肿 瘤, 交 界性肿 瘤和 恶性 肿瘤H I F - 1 a m R N A阳性表达率分别为0 %, 1 3 . 2 %, 4 2 . 1 %和 8 1 . 9 %, 呈上升趋势。同时还发现, H I F - 1 a m R N A表达与卵 巢癌的分化程度呈负相关, 即分化程度越低, 其表达强阳性 率越高。 H I
18、F - 1 a 水平在卵巢癌形成早期阶段, 如交界性肿瘤 时就升高, 并随着肿瘤进展和组织病理分级增加而明显增 高。可见H I F - I a 在卵巢肿瘤由良 性向恶性转化发展过程中 可能起着某种重要的作用。 研究表明, H I F - 1 a 表达与V E G F 和M V D高表达有关, 抑制H I F I a可使肿瘤微血管密度显著 降低, 提示卵巢癌中H I F - 1 a促进肿瘤血管生成是通过对 V E G F 表 达 的 调 节 实 现的 ” , 即H I F - 1 a 促 进 肿 瘤生长的 关 键在于促进肿瘤血管生成。G a o 等研究发现, E ; 可增强人卵 巢癌O V C
19、A R 一和A 2 7 8 0 - C I 7 0 细胞株表达H I F - 1 a和V E G F - A , 而E : 则与其表达无关, 提示4 - 轻基雌激素可能是通过 H I F - 1 a 和V E G F - A 诱导, 介导了肿瘤的生成和血管生成, 可 见H I F - 1 a 起中 枢纽带作用。由于上述因子发生系列变化, 最 终 引 起 新 生 血 管 形 成 ” , 使 肿 瘤 细 胞 适 应 缺 氧 环 境, 而 得 以持续生长和扩散转移。 3 血管形成与细胞外基质降解 卵巢癌作为丰富血供的实体瘤, 其发生、 发展及转移一 直依靠血管形成所提供的血液供应, 为局部癌细胞提供
20、物质 代谢窗口。 V E G F 能促使血管内皮细胞产生金属蛋白酶, 使 凝血酶原转化为凝血酶, 激活明胶酶原A降解原来的基膜, 促使血管形成基质金属蛋白 水解酶。 3 . 1 基质金属蛋白 水解酶的结构及功能基质金属蛋白 酶 ( M M P S ) 是一组 非溶酶体酶的 蛋白 水解酶, 具有Z n 2 依赖性 降解细胞外基质的分泌性或跨膜性蛋白成分, 迄今为止已发 现2 0 个家族成员。它们虽然大小底物各不相同, 但是都包 含前肤、 信号肤、 催化区三个结构, 它们结构相似, 均以酶原 形式从细胞中分泌。根据其作用底物不同, 可分为间质胶原 酶( M M P - 1 , 8 ) 、 明胶酶(
21、 M M P - 2 , 9 ) 、 基质溶解酶( M M P - 3 , 1 0 ) 、 膜型基质金属蛋白酶( M M P - 1 4 , 1 5 , 1 6 , 1 7 ) , 其它( M M P - 7 , 1 1 , 1 2 , 2 0 , 1 8 , 1 9 ) 0 。 M M P S 是以酶原形式分泌, 催化机制依赖于活性中心 Z n 2 + 离子, 而且需要钙离子促进其稳定性, 经蛋白 酶水解和 修饰后才有活性, 在中性p H中发挥作用。酶的活性可被蛋 白 酶或有活性汞制剂激活, 主要作用底物I V型胶原。 3 . 2 基质金属蛋白水解酶与肿瘤浸润肿瘤侵袭转移时至 少需3 次穿过
22、基底膜, 即从原位突破包绕肿瘤的基底膜, 进 出血管通过血管壁基底膜, 肿瘤细胞通过自 身或刺激宿主细 胞分泌蛋白水解酶来“ 消化” 这些屏障。新近研究进一步证 实了卵巢癌细胞株经V E G F c D N A 转染后, V E G F , M M P 一表 达水平较高者, 其体外侵袭力强, 且体外侵袭力与V E G F , M M P 一表达呈正相关 ” 。 近年研究结果表明, M M P - 2 , M M P 一表达同多种肿瘤的 转移有关。 在正常卵巢组织中M M P - 2 , M M P 一表达缺失, 在 卵巢原发性癌组织及卵巢转移性肿瘤中表达高于正常组 织 16 。 同 时 还发现
23、, V E G F 与M M P 在一 些肿瘤的 血管 生成 及浸润转移过程中具有某种内在联系, 在卵巢原发上皮癌、 库肯勃氏 瘤和胃 癌原发灶中V E G F 与M M P - 2 , M M P 一表达呈 正相关。表明三者均参与了肿瘤侵袭转移过程, 在库肯勃氏 瘤的转移机制中起了重要的作用。受V E G F 刺激, 存在肿瘤 周围纤维细胞和血管内皮细胞的金属蛋白酶等胶原酶过度 表达, 作用于多种细胞外基质成分, 降解基底膜和细胞间基 质, 内 皮细 胞移出, 有利于肿瘤转移, V E G F 和V E G F m R N A 可以作为卵巢癌侵袭的表型, 是评价预后的指标。 4 血管生成抑制
24、剂在治疗卵巢癌中的作用 已知肿瘤细胞通过合成分泌血管生成因子调节肿瘤组 织的血管生成, 抑制和破坏肿瘤区新生血管生长, 阻断血供, 导致肿瘤坏死和阻断转移路径, 可能是治疗实体肿瘤的新途 径。以V E G F 及其受体为靶向, 应用某些机制阻断V E G F与 其受体结合、 V E G F 的信号传导或促血管形成作用, 从而达到 抑制肿瘤生长和转移的目的, V E G F 抑制剂对人类卵巢癌的 治疗具有临床应用的潜力, 将成为治疗卵巢癌研究领域的热 点。抗肿瘤血管形成方法治疗实体瘤主要难点在于寻找高 效、 低 毒的 肿 瘤 血管 形成 抑制 剂!川。目 前除 研 究其 对血 管 内皮细胞生长有
25、调节作用外, 对肿瘤血管形成相关性研究已 经成为热点, 以缺氧诱导及细胞外基质降解作为治疗靶点, 阻断血管生成因子与其受体结合过程中的磷酸肌醇信号传 导系统, 诱导内皮细胞大量凋亡将为抗血管形成治疗开辟新 途径。 参考文献 川H a l l G H , T u r n b u ll L W, B e d f o r d K , e t a l . N e u r o p i l i n - 1 a n d V E G F c o r r e l a t e w i t h s o m a t o s t a t i n e x p r e s s i o n a n d m i - c r o
26、 v e s s e l d e n s i ty i n o v a r i a n t u m o u r s J . I n t J O n c o l , 2 0 0 5 , 2 7 : 1 2 8 3 - 1 2 8 8 2 染元蛟, 吴元赫, 顾美皎. 卵巢癌血管生成与区域淋巴 结微转移的 关系 J . 癌 症, 2 0 0 3 , 2 2 : 1 8 5 - 1 2 8 3 S o J , W a n g F Q , N a v a r i J , e t a l . F i s h m a n D A L P A - i n d u c e d e p i t h e l i
27、a l o v a r i a n c a n c e r ( E O C ) i n v i t r o i n v a s i o n a n d m i - g r a t i o n a r e m e d i a t e d b y V E G F r e c e p t o r - 2 ( V E G F - 1 1 2 ) J . G y n e c o l O n c o l , 2 0 0 5 , 9 7 : 8 7 0 - 8 7 8 4 F a r r a r a N , G e r b e r H P , L e C o u t e r J . T h e b i o
28、l o g y o f V E G F a n d i t s r e c e p t o r s J . N a t M e d , 2 0 0 3 , 9 : 6 6 9 -6 7 6 5 王敏, 王欣彦, 刘美娜, 等. 血管内 皮生长因 子受体在卵 巢浆液性肿瘤中表达及意义【 J l . 中华妇产科杂志, 2 0 0 3 , 3 8 : 4 3 9 - 4 4 0 6 王丽梅, 李力, 张玮, 等. 卵巢肿瘤组织中血管内皮生长 因子及其受体表达与临床病理关系【 J . 中国肿瘤临 床, 2 0 0 3 , 3 0 : 4 6 6 - 4 6 9 7 F e r r a r a N ,
29、G e r b e r H P , L e C o u t e r J . T h e b io l o g y o f V E G F a n d it s r e c e p t o r J . N a t M e d , 2 0 0 3 , 9 : 6 6 9 -6 7 6 8 A d i n i A , K o r r a g a T , F i r o o z b a k h t F , e t a l , P l a c e n t a l g r o w t h f a c t o r i s a s u r v i v a l f a c t o r f o r b i mn
30、r e n d o t h e l i a l c e ll s a n d m a c r o p h a g e s J . C a n c e r R e s , 2 0 0 2 , 6 2 : 2 7 4 9 - 2 7 5 2 9 R a s p o ll i n i M R , C a s t i g l i o n e F , G a r b i n i F , e t a l . C o r r e l a t i o n o f e p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r e x p r e s s i
31、o n w it h t u m o r m i c r o d e n s i t y v e s s e l s a n d w i t h v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g ro w t h f a c t o r e x p r e s s i o n i n o v a r i a n c a r c i n o m a J . I n t J S u r g P a t h o l , 2 0 0 5 , 1 3 ; 1 3 5 - 1 4 2 1 0 B a l a j i K , S h a n n o n B D , B r a
32、i n K , e t a l . R e g u l a t i o n o f c o l o n c a r c i n o m a c e ll i n v a s i o n 场h y p o x i a - i n d u c i b l e f a c t o r J . C a n c e r R e s , 2 0 0 3 , 6 3 : 1 1 3 8 - 1 1 4 3 川A k i k o H , T s u t o m u I , M o t o h i k o S , e t a l . H y p o x i a - i n d u c e d c h a n g
33、 e s i n t h e e x p r e s s io n o f V E G F H I F - 1 a a n d c e l l c y - c l e - r e l a t e d m o l e c u l e s i n o v a r i a n c a n c e r c e ll s J . A n t i c a n c e r R e s , 2 0 0 2 , 2 2 : 2 6 9 7 - 2 7 0 2 1 2 蒋红元, 丰有吉. 西罗莫司抑制缺氧诱导因子的蛋白 表达及其对S K O V 3 裸鼠 移植瘤生长作用【 J . 中华妇 产科杂志, 2 0 0
34、4 , 3 9 : 4 7 4 - 4 7 7 1 3 N i n g G a o , R e b e c c a A , N e s t e r , e t a l . 4 - H y d ro x y e x t r a d i o l b u t n o t h y d ro x y e s t r a d i o l i n d u c e s e x p r e s s i o n o f h y p o x i a - i n d u c i b l e f a c t o r - l a a n d v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g
35、r o w th f a c - t o r t h r o u g h p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3 - k i n a s e / A k t/ F R A P p a t h w a y i n O V C A R - 3 a n d A 2 7 8 0 一 C P 7 0 h u m a n o v a r i a n c a r c i n o m a c e ll s J . T o x i c o l o g y a n d A p p l ie d p h a r m a c o l o - g y , 2 0 0 4 ,
36、1 9 6 : 1 2 4 - 1 3 5 1 4 W a n g F Q , S o J , R e i e r s t a d S , e t a l . M a t r i l y s i n( M M P - 7 ) p r o m o t e s i n v a s i o n o f o v a r i a n c a n c e r c e ll s b y a c t i v a t i o n o f p r o g e l a t i n a s e J . I n t J C a n c e r , 2 0 0 5 , 1 1 4 : 1 9 - 3 1 1 5 W a
37、n g F Q , S o J , R e i e r s t a d S , e t a l . V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r - r e g u l a t e d o v a r i a n c a n c e r i n v a s i o n a n d m i - g r a t i o n i n v o l v e s e x p r e s s i o n a n d a c t i v a t i o n o f m a t r i x m e t - a l l o p ro t
38、 e i n a s e s J . I n t J C a n c e r , 2 0 0 5 , 9 : 8 - 1 2 1 6 L o u G , G a o Y , N i n g X M, e t a l . E x p r e s s i o n a n d c o r r e l a t i o n o f C D 4 4 v 6 , v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r , m a t r i x m e t a ll o p ro t e i n a s e - 2 , a n d m a
39、t r i x m e t a ll o p ro t e i n a s e - 9 i n K r u k e n b e r g t u m o r J . W o r l d J G a s t r o e n t e r o l , 2 0 0 5 , 1 1 : 5 0 3 2 一0 3 6 1 7 W i l d R , D i n g s R P , S u b r a m a n i a n I , e t a l . C a r b o p l a t i n s e - l e c t i v e l y i n d u c e s t h e V E G F s t r e s s r e s p o n s e i n e n d o t h e l i a l c e l l s : P o t e n t i a t i o n o f a n t i t u m o r a c t i v i t y场 c o m b i n a t i o n t r e a t m e n t w i t h a n t i b o d y t o V E G F J . I n t J C a n c e r , 2 0 0 4 , 1 1 0 : 3 4 3 - 3 5 1 ( 收稿日 期2 0 0 5 - 1 0 - 0 4 ) 2 2 1
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