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1、DC 的功能, 它们既能溶解肿瘤细胞又能将抗原提呈 给抗原特异性 T 细胞。NK 对 IL-4/IL-2 应答过程中 产生的 IFN-的量比单纯的 DC 或单纯的 NK 细胞要 多, 并且 NKDC 能诱导比 DC 更强的抗原特异性 T 细 胞激活作用。 4小结 在免疫应答中尤其是在感染或肿瘤免疫应答中 均发现 NK 细胞与 DC 之间有相互作用 9, 10, 14, 17。通 过研究 NK 细胞与 DC 之间的相互作用机制及意义, 可以制造适宜 DC 和 NK 细胞相互作用的环境, 从而 使机体的固有免疫和适应性免疫联系起来, 为免疫 治疗提供新思路。 参考文献 1Flores-Romo L
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12、 lymph node in oral cavity cancer.Oral On- col, 2005, 41 (1) : 89-96. (收稿日期: 2005 - 05 - 18) * 固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞与其 在移植耐受上的进展 蔡永君 摘要固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 (naturally occurring CD4 + CD25 + regulatory T cells, nTreg) 是在胸腺 发育的功能成熟的 T 细胞亚群, 可通过下调效应性免疫细胞的功能和增殖来抑制或控制机体免疫应 答的程度, 并维持机体自身免疫耐受。近年来的研究
13、发现, nTreg 对外源性抗原 (如移植物同种抗原) 也能产生特异性的免疫耐受。该文将就近年来 nTreg 在细胞标记、 作用机制及其在移植耐受方面的 研究进展进行综述。 691国际免疫学杂志 2006 年 5 月第 29 卷第 3 期International Journal of Immunology, May 2006, Vol 29.No.3 作者单位: 310031 杭州, 浙江大学免疫学研究所 (硕士研究生) 审 校 者: 浙江大学医学院免疫学研究所孙文佶 关键词nTreg; 细胞标记; 作用机制; 移植耐受 文章编号1673 - 4394 (2006) 03 - 0196 -
14、04中图分类号R392.11文献标识码A Development of natural occurring CD4 + CD25 + regulatory T cells and its function in transplantation tolerance CAI Yong-jun (Institute of Immunology, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310031, China) AbstractNaturally occurring CD4 + CD25 + regulatory T cells(nTre
15、g)is a functionally distinct and mature subpopulation of T cells developed from thymus.nTreg can suppress or control immune responses and maintain self-tolerance through down-regulating function and proliferation of im- mune cells.From recent research, we found nTreg can also induce specific immune
16、tolerance to nonself antigens, such as transplant alloantigen.This review will give you some information on the development of nTreg in its molecular markers, tolerance mechanisms, and its function in estab- lishing transplantation tolerance. Key wordsnTreg; Cell marker; Tolerance mechanism; Transpl
17、antation tolerance 以往的免疫学理论认为, 实现免疫耐受主要有 两种途径: 一种是胸腺细胞及前 B (pre-B) 细胞在中 枢免疫器官中的克隆清除; 另一种是进入外周的成 熟淋巴细胞如果表达针对自身 抗 原 的 识 别 受 体 (TCR 或者 BCR) , 通常被诱导进入无反应状态而不 表现任何自身反应性。上述两种途径均是以被动的 方式实现自身免疫耐受。最近几年积累的大量实验 证据表明, 机体还通过固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细 胞以主动的方式维持自身免疫耐受。这一发现将改 变以往我们对自身免疫耐受及免疫调节机制的认 识。 目前在临床移植领域, 通常使用免疫
18、抑制剂来 降低移植排斥的发生率, 但其主要通过抑制全身的 免疫应答来达到耐受目的, 并会引起全身性非特异 性免疫抑制, 使机体发生感染及罹患肿瘤的危险大 大增加。因此, 人们力求建立长期的特异性移植耐 受, 使病人逐渐减少药物用量并最终摆脱对药物的 依赖。通过近年来的研究发现, 移植物长期存活于 受者体内有赖于 nTreg 对移植物同种抗原产生的主 动耐受, 可见, 在维持供者器官或组织移植物与受者 机体长期共处上 nTreg 发挥着重要的作用。从某种 角度来说, nTreg 给人们以全新的视角考虑和解决移 植排斥问题, 给临床移植带来了新的生机。 以下将就近年来 nTreg 的几个热点问题,
19、 如细 胞标记、 作用机制等及其在移植耐受方面的研究进 展进行综述。 1固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞 nTreg 是一类主要在胸腺内生成, 对机体细胞免 疫和体液免疫都有调节作用的功能成熟的 T 细胞亚 群, 胸腺上皮细胞在其分化发育上发挥重要的作用。 一般认为, nTreg 在生理状态下是结构上表达 CD25 (IL-2 受体链) 的 CD4 + T 细胞, 这类细胞组成了正 常小鼠、 大鼠和人类外周血和脾脏初始 CD4 + T 细胞 所有组分的 5% 10%。nTreg 调节功能强大, 在胎 儿及新生儿早期 T 细胞发育过程中即具有一定的活 性。该细胞亚群可识别自身和非
20、自身抗原成分, 抑 制机体自身和非自身抗原引起的免疫病理反应 1。 1.1固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的表面分子 nTreg 可表达多种表面分子, 包括抑制性共刺激 分子 (CTLA-4、 PD-1) , 肿 瘤 坏 死 因 子 受 体 超 家 族 (TNFRSF) 某些成员 (GITR、 OX40、 4-1BB、 TNFR) 、 趋化因子受体 CCR4、 Toll 样受体 TLR4、 淋巴细胞抗 原复合体 6 (Ly6) 、 归巢受体 CD103 等。在最近的研 究中, 人们发现 nTreg 上还表达 Nrp-1 和 LAG-3, 其中 表达在神经轴突的 Nrp-1 (
21、导向蛋白受体) 是免疫 突触的重要组分, 在 nTreg 上与 Foxp3 连锁表达。 LAG-3 是一类与 MHC分子结合的 CD4 相关分子, 主要表达在活化的 nTreg 上。CTLA-4、 GITR、 CD103 等可通过不同的途径向 nTreg 内传递活化或抑制信 号, 介导 nTreg 的迁移等方式来调节 nTreg 的发育和 功能的发挥。一般来说, CTLA-4 能增强 nTreg 的抑 制作用, 抗 CTLA-4 单抗、 抗 CTLA-4Fab 段抗体可部 791国际免疫学杂志 2006 年 5 月第 29 卷第 3 期International Journal of Immu
22、nology, May 2006, Vol 29.No.3 分抑制或中和 nTreg 对效应性淋巴细胞的免疫调 节; 细菌脂多糖 (LPS) 可与 nTreg 表面的 TLR4 结合, 在没有抗原提呈细胞 (APC) 的情况下亦可增强nTreg 的体外抑制作用; TNFRSF 成员 GITR 及 OX40 主要 向 nTreg 传递活化信号; LAG-3 和 Nrp-1 对 nTreg 起 正调节作用, 可增强 nTreg 的活性。不过近期也有 报道称, nTreg 发挥其体外抑制活性不需要 CTLA-4 的参与 2。CTLA-4、 GITR 等表面分子虽不具特异 性, 但其表达水平的高低可直
23、接或间接反映 nTreg 功能的强弱。 1.2叉头状转录因子 Foxp3 近年的研究中发现 Foxp3 在 nTreg 的表达具有 一定特异性, 对 nTreg 的发育、 功能以及维持机体免 疫平衡具有至关重要的意义, 是作用于 nTreg 发育 和功能的主要调节基因, 被公认为目前 nTreg 最特 异的标志物。Foxp3 为叉头状或翅膀状螺旋转录因 子, 该基因的主要功能区是 C 末端的叉头状结构 域, Foxp3 最常见的基因突变就发生在该区域, 一般 为两个碱基的框移插入导致叉头状结构域和核定位 信号的丢失, 使 Foxp3 丧失正常的调节功能。人类 FOXP3 基因与小鼠 Foxp3
24、 基因具有同源性, 都编码 一种转录抑制蛋白, 在转录水平上调节机体免疫。 人们经过许多实验研究证实, nTreg 在 mRNA 水平和 蛋白质水平上都高表达 Foxp3。 CD4 + CD25 + 外周 T 细胞和 CD4 + CD8 - CD25 + 胸 腺细胞显著表达 Foxp3 mRNA, 而其他胸腺细胞、 T 细胞、 B 细胞不表达 Foxp3, 活化的 CD4 + CD25 - T 细 胞或分化的 Th1/Th2 也不能诱导表达 Foxp3。因此, Foxp3 在 nTreg 的表达具有一定特异性。Foxp3 相关 疾病模型也证明了这一观点, Foxp3 转基因小鼠的 nTreg
25、数量明显增加。在野生型和 Foxp3 缺陷小鼠 的骨髓细胞嵌合体实验中, Foxp3 缺陷小鼠的骨髓细 胞不能生成 CD4 + CD25 + T 细胞, 而 Foxp3 完整的骨 髓细胞可生成 CD4 + CD25 + T 细胞 3。Foxp3 基因敲 除 (Foxp3 - / - ) 后, 小鼠患自身免疫病的危险大大增 加。Foxp3 缺陷模型 Scurfy 小鼠易自发致死性淋巴 细胞增殖疾病, 并伴发多器官淋巴细胞浸润, 引起雄 性 3 4 周龄小鼠的早期死亡。实验证明 Scurfy 小 鼠的 scurfin 蛋 白 缺 少 叉 头 样 结 构 域, 其 体 内 的 CD4 + CD25
26、+ T 细胞数量很少, 且不具有抑制活性, 属 于慢性活化 T 细胞 4。Foxp3 还可诱导初始 T 细胞 向调节表型分化。Sakaguchi 等人 5以逆转录病毒为 载体将 Foxp3 转导给 CD4 + CD25 - T 细胞, 使其在表 型和功能上都类似于 nTreg, 表现为细胞表面某些 nTreg 相关分子如 CD25、 CTLA-4、 GITR、 CD103 等表 达水平的上调, 而且转导 Foxp3 的 CD4 + CD25 - T 细 胞能在体外抑制其他 T 细胞的增殖, 在体内抑制自 身免疫病如 IBD 的进展。近期有报道称 Foxp3 可诱 导 CD4 + CD25 +
27、Treg 表达血红素加氧酶-1 (HO-1) , HO-1 对细胞的抑制功能有增强作用 6。Foxp3 的表 达也受到其他因素的影响, 例如过度表达活化 TGF- 1 的小鼠可上调外周 nTreg Foxp3 的表达水平, 而 TGF-1 信号缺乏或破坏的小鼠 Foxp3 表达水平下 降, nTreg功能也随之降低 7。近来关于体外 TGF- 诱导小鼠 CD4 + CD25 - T 细胞表达 Foxp3 已有报道, 但到目前为止, 尚无体内相关实验资料。目前, 人们 发现其他抑制性 T 细胞 (如 CD8 + CD28 - T 细胞) 也 表达 Foxp3, 但还不清楚 Foxp3 在这些抑制
28、性 T 细胞 上是固有表达还是诱导表达。 1.3固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞的作用机制 作为机体免疫系统的正常组成部分, nTreg 如何 发挥调节作用一直是人们关注的热点。nTreg 作用 的发挥需要 TCR 的刺激, 并且其在体外抑制其他 CD4 + T 细胞 的 增 殖 呈 剂 量 依 赖 型, 即 数 量 越 多, nTreg的抑制作用就越强。nTreg 功能上高度分化, 无 需预先暴露于特异抗原, 在初次接触抗原后即可被 激活。与初始 T 细胞的活化或增殖相比, nTreg 对抗 原刺激呈高敏感性, 极低浓度的抗原就可将其激活。 抗原特异性 TCR 或多克隆 TC
29、R 刺激激活 nTreg, 可 增强其体外抑制活性。活化的 nTreg 介导的抑制作 用呈抗原非特异性, 可同时抑制 CD4 + 和 CD8 + T 细 胞的免疫应答。 现在一般认为, nTreg 的作用机制在体内和体外 是不同的。在体外, nTreg 以细胞接触依赖、 细胞因 子非依赖机制发挥抑制作用。也就是说, nTreg 通过 与相应靶细胞直接接触来调节靶细胞的免疫应答, 而无需细胞因子参与。在细胞接触依赖机制中, nTreg的表面分子发挥着重要的作用。CTLA-4、 TGF- 1R、 GITR 等可与靶细胞上的相应配体结合, 增强 nTreg 抑制活性的同时, 还可抑制靶细胞上 IL-
30、2R 链的表达, 降低靶细胞对 IL-2 的反应性, 从而抑制 多克隆 T 细胞的增殖, 这种抑制作用可被 IL-2 或抗 CD28 单抗逆转。CTLA-4 还可通过 TGF-的生成干 扰细胞的生长周期, 抑制靶细胞的发育。nTreg 通过 细胞间直接接触降低效应性 CD8 + T 细胞表面 IL-2R 的表达和 IFN-、 颗粒酶 B 等的生成并干扰其分化, 从而下调细胞毒性 CD8 + T 细胞的作用 8。 因为受到机体免疫应答强度的大小, 调节位点 891国际免疫学杂志 2006 年 5 月第 29 卷第 3 期International Journal of Immunology, M
31、ay 2006, Vol 29.No.3 (如细胞因子环境) 不同等因素的影响, nTreg 在体内 以多种机制发挥抑制作用。除需细胞间直接接触 外, 还需要细胞因子如 IL-10 和 TGF-等的介导。在 小鼠移植耐受、 GVHD、 慢性寄生虫感染、 自身免疫病 模型及大鼠型糖尿病模型中都表现出 IL-10 促进 nTreg 的抑制作用。但在对 BALB/C 小鼠自身免疫 性胃炎的研究中发现, 缺乏 IL-10 nTreg 也能有效地 预防该病的发生 9。可见, 细胞因子在 nTreg 中的作 用受体内因素影响, 在不同的疾病中表现出不同特 性。近期有报道称, 活化后的 nTreg 表达颗粒
32、酶 A, 在细胞直接接触基础上, 通过穿孔素依赖的细胞毒 作用杀伤多种自体靶细胞, 包括活化的 CD4 + 和 CD8 + T 细胞、 CD14 + 单核细胞及 DC, 该过程与 NK 细胞的靶向识别相似, 而无需 MHC/TCR 的作用 10。 nTreg 还可通过与抗原提呈细胞, 尤其是树突状 细胞 (DC) 的相互作用来调节机体免疫。在患肿瘤 的小鼠淋巴组织 T 细胞区, nTreg 可与 CD11c + DC 直 接接触, 引起小鼠灌注淋巴结和脾组织内的 nTreg 数量显著增加 11。在小鼠移植耐受诱导实验中, 同 种抗原特异性 DC 在 nTreg 诱导分化为同种抗原特 异性 Tr
33、eg 中发挥着重要的作用 12。骨髓来源 DC 对 nTreg 具有体外活化作用, 并影响 nTreg 的扩增和分 化及其体内抑制活性 13。此外, nTreg 也可通过影 响 DC 的发育和功能来调节免疫应答。nTreg 可与 Th1 和 Th2 竞争与 DC 的相互作用, 阻止 DC 的分化 成熟, 并促进其分泌抗炎症因子及保护性分子, 表达 与调节表型相关的基因簇。在炎症刺激缺乏条件 下, nTreg 可下调单核细胞来源的 DC 表面共刺激分 子 CD80 和 CD86 等的表达水平, 使其分泌 IL-10 增 多, 从而削弱其抗原提呈能力, nTreg 对 DC 的这种 负调节作用可被
34、抗 TGF-抗体中和 14。实验证明 CTLA-4 与 DC 上的 B7 分子结合, 诱导 DC 细胞内 2, 3-IDO 的表达, 通过色氨酸的清除和前凋亡代谢 产物的产生来介导免疫耐受 15。 2固有 CD4 + CD25 + 调节性 T 细胞在诱导和维持移 植耐受中的作用及其机制 近年来, nTreg 在诱导和维持主动移植耐受方面 的应用越来越受到免疫界的关注。Taylor 等人 16在 nTreg 抑制小鼠同种移植模型发生 GVHD 的实验中 首先 证 明 nTreg 可 用 于 诱 导 移 植 耐 受。将 CD4 + CD25 - T 细胞与纯化 CD4 + CD25 + T 细胞共
35、同转入小 鼠体内可显著延迟同种 CD4 + CD25 - 初始 T 细胞或 效应性 T 细胞导致的 GVHD。 在移植耐受中 CD4 + CD25 + T 细胞主要以间接 方式识别移植物抗原, 并通过几种特殊的方式来发 挥抑制作用。第一, CD4 + CD25 + T 细胞可诱导 CD4 + CD25 - T 细胞产生抑制活性, 这个过程称为传染性 耐受。该转化机制主要是通过 T 细胞之间的接触实 现的, 不需可溶性因子或 APC 的介导。新诱导产生 的 Treg 通过分泌抑制性细胞因子如 IL-10 抑制其他 CD4 + T 细胞的扩增 17。在 LEW 或 DA 大鼠的心脏 移植术中, 抗
36、 CD4、 CD8 等单抗建立移植耐受后, 受 者体内可产生供者移植物抗原特异性 Treg 群, 通过 供者特异性输血的方式将已产生耐受的受者 Treg 转入初始动物体内, 以传染性耐受的方式诱导初始 动物对供者产生移植耐受 18。第二, nTreg 对移植 物某一抗原的免疫无应答, 可诱导产生对移植物所 有抗原的无应答, 这个过程称为连锁性抑制作用。 不同于传染性耐受, 连锁性抑制需要 APC 的参与。 受者 nTreg 和同种反应性 T 细胞可识别同一 APC 上 提呈的不同的供者抗原肽, nTreg 通过连锁抑制诱导 潜在的同种反应性 T 细胞产生调节活性。第三, 机 体对移植物产生的破
37、坏性免疫应答一旦被控制, 由 Treg 引起的自身耐受机制将使机体获得针对移植物 的长期耐受, 有人称这个过程为旁观者介导的调节 作用。此过程中 CD4 + CD25 + T 细胞识别自身抗原 肽的 TCR 与自身 MHC 提呈的供者移植物多肽具有 交叉反应性。因此在移植耐受的诱导阶段, 我们通 常无需将表达于移植物的全部供者 MHC 抗原暴露 于受者, 即供者单个同种抗原足以诱导受者对移植 物全部抗原的特异性无应答。 人们希望 nTreg 诱导的同种抗原特异性 Treg 既 能实现供者特异性免疫抑制, 又不会干扰机体正常 的免疫应答。经多年实验总结出 nTreg 至少可以通 过两种途径诱导特
38、异性移植物耐受, 并可避免对机 体正常免疫应答产生影响。第一, 通过减少特异性 非调节性 T 细胞的数量或抑制其活性等方式来创造 一个利于抗原特异性 nTreg 扩增的免疫环境, 并用 同种抗原刺激 nTreg, 使其以同种抗原特异性模式扩 增并达到显著抑制同种反应性 T 细胞的程度。第 二, 可分离受者的 CD4 + CD25 + T 细胞, 在体外以供 者细胞进行刺激, 然后将扩增的抗原特异性 Treg 在 器官移植前输入受者体内。该系统中, 接种的 Treg 对受者同种反应性 T 细胞的抑制作用可使受者的 nTreg 以移植物特异性模式扩增, 与接种的 Treg 共同 诱导移植耐受。但在
39、有些实验中得出的结果并不表 现这一特性, Graca 等 19发现将初生小鼠或耐受小 鼠的 CD4 + CD25 + T 细胞输入淋巴细胞减少的受者 991国际免疫学杂志 2006 年 5 月第 29 卷第 3 期International Journal of Immunology, May 2006, Vol 29.No.3 体内所产生的对移植排斥的抑制并不具抗原特异 性。并且嵌合小鼠的 CD4 + CD25 + T 细胞对 BALB/C 小鼠和 B10 小鼠的皮肤移植排斥的抑制也不具备供 者抗 原 特 异 性。早 在 2000 年 Graca 及 Thompson 等 20曾提出 nTr
40、eg 的特异性依赖于其他调节性 T 细 胞 (如 CD45RB low亚群和 CD4+ CD25 - T 细胞亚群等) 的相互作用。近期的研究中发现多克隆 Treg 可抑 制 MHC 不相配小鼠的造血干细胞移植中 GVHD 的 发生也说明了这一点 21。因此主动移植耐受的诱 导和维持可能是多种因素相互协调、 共同作用的结 果, 供者抗原特异性 Treg 在临床移植排斥反应的治 疗中的特异性问题还需进一步研究。 3结语 作为一类重要的具有免疫调节作用的 T 淋巴细 胞, nTreg 在移植耐受的诱导和维持上的作用越来越 为免疫界所重视。人们已开始尝试在体内外用抗体 (如抗 CD3 和抗 CD28
41、 抗体) 包被磁珠, 人工处理 APC (如结合抗原多肽的 DC) 或特异性抗原多肽 (如 多肽-MHC 四聚体) 等方式来获取抗原特异性 Treg, 并通过提高 nTreg 的特异性及抑制活性来解决 nTreg 数量少、 有引起广泛免疫抑制倾向的问题。由于以 上技术操作难度大, 且安全系数不肯定等原因, 将 nTreg 应用于临床尚需时日, 人们还需要对其细胞特 性、 调节机制及诱导技术等问题进行更深入的研究。 参考文献 1Sakaguchi S. Naturally arising CD4+regulatory T cells for immunologic self-tolerance
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