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1、 2 (X) 7 第 17卷 中国比较医学杂志 C H I N E S EJ 0 U R N A L0 FC 0 M P A R A TIV EM E D I C I N E D e c e l l l】 e r , 2 (X)7 V o l . 1 7N o. 1 卫 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 = 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 二 遂亘 三 虱 外周神经源性疼痛的实验模型研究进展 梁映霞 ,2 , 陈 念, , 赵树进, ( 1 . 广州军区广州总医院, 广州510 0 1 0 ;2. 中山大学中
2、山医学院, 广州51008 0) 【 摘要】 神经源性疼痛是严重困扰人类的临床问题之一。为了探索其发病机理及治疗方法, 研究人员建立了 多种神经损伤性疼痛模型, 其中大鼠部分脊神经结扎, 慢性压迫性神经损伤和LS/ 场脊神经结扎的外周神经损伤的 模型应用最为广泛。细胞模型也显示出了很好的应用前景, 原代和永久性感觉神经元, 作为研究疼痛发生和发展 的分子机理, 特别是神经递质的释放和信号转导的研究非常有用。 【 关键词 外周神经源性疼痛; 模型, 动物; 模型, 细胞 中图分类号 R 一 3 3 文献标识码 A 文章编号1 1 6 7 1 一 7 5 5 6 ( 2 00 7 ) 1 2 一
3、0 7 4 8 一 以 A ni m ala n dC e l l ul a r M0 d e I s o f Per i P h e r a l N e u roP a thic P a i n L I A N GY i n g 一 x i a , C H E NN i a n , Z H A OS h u ( 1 . G u an仁 Z h o u Gener alH 0 s p i t alofGuang z l 、o u M i li t 呵 C omm a n ( 1 , G u an邵 !飞 m 1 5 l 0()l 0 , C hi n a ; 2 . Zho n 只 s h a
4、 n s c h o olofM e d i c i n e , S un y a t 一 s e n U n i v e rs i t y , G u a n g z h o u s l (X)8 0 , C h i n a ) A 械r ac t l 几 p h e 耐 n e u o p a 山 1 。 p a in is 。 n e n d i伍 c 以 t to玩a de q u a te lytrea t e d i n c u rren t m e d ic in e . A n i m a l m o d e ls m a y P ro v i d e l i g a t i
5、o n P i v o tal s y s t e m s fo r P r e c l i n i c a l s t u d yOfP a i n . P a rt i alsP i n all i gati o n , c h ro n i cc o n s t ri c t i o n re p re s e n t t h re e o f t h e h e s t c h a ract e ri s t i c ro d e n t m ode l s Of拌ri p h e ra l n e u 拍 p a th y . R e c e n il y i nj u 叮, a n
6、 dLS/ 场 s p i n a l , P n ma ry o rP e rm a n e n t c nel .Ve u l t u res o f s e n s o ryn e u ro n s h aveb e e ne st a hl i s h e dt ost u d ythe m O1ec u l arm e c h ani s mOfP al n , e s P e c i allyfo r n e u ro t ra n s m i t t e r 此 l e a s ea n d s i gn缸t ra n s d u c t i o n . K 盯wo油 几d 曲
7、e 旧n e u ro p at h i c p n ; M odel , a n im a l ; M o de l , c e n u l a r 外周神经源性疼痛是由于外周神经损伤、 压迫、 神经毒性、 感染、 免疫、 代谢性疾病、 肿瘤、 维生素缺 乏或其他原因引起的复杂的神经性疼痛。多种动物 模型能够模拟人类外周神经源性疼痛, 其中大部分 是通过坐骨神经产生, 不同之处在于对坐骨神经损 伤的部位和程度不同, 后者包括横断, 松弛和紧结 扎, 压榨, 完全或部分结扎、 低温冻伤、 炎性物质和肿 瘤浸润等。动物模型缺点在于接受伤害性刺激时, 无法用语言表达他们的疼痛程度, 因此对各种异常
8、 行为的观察及正确分析成为动物模型的关键, 通过 观察反射性缩足、 逃走、 躲避、 体位异常( 包括后爪悬 空不与地面接触或仅以未损伤区足跟或足内侧站 立) 、 自 噬、 舔咬、 搔抓和嘶叫等可观察的指标 。以 下就几种常用的外周神经源性疼痛的实验模型作一 概述。 1 外周神经源性疼痛动物模型 1 . 1 神经瘤模型( N e u r o ma mo d e 】 ) 神经瘤模型又称为坐骨神经轴索切断模型, 多 用于研究临床疾病如截肢后的疼痛。雄性 S abra大 鼠( 25 0 一 3 009 ) , 麻醉后在无菌条件下, 暴露坐骨神 经或隐神经, 分离周围组织, 在股骨中部, 用丝线结 扎、
9、 切断、 冷冻或者电切神经干2, 保留的断端可以 作者简介 梁映霞( 1 9 8 1 一 ) , 女, 硕士 通讯作者 赵树进( 1 9 58一) , 男, 教授 主 要研究方向: 药理学, E 一 1 : 卜 试 为 18 so hu. e om。 博士生导师。 万方数据 中国比 较医学杂志2 0 O 7 年1 2 月第1 7 卷第1 2 期 c h in J C o m p M e d , D e c e m 悦 r Z oo7 , V ol . 1 7 . N o 1 2 7 4 9 在9 一 40 d 后形成神经瘤。术后动物出现自噬或咬 伤侧肢体、 足趾, 这种异常行为被称为“ 自残”
10、 , 可能 因缺乏感觉神经支配, 局部完全失去知觉而被当作 异物咬掉。自残持续时间和程度依据手术方法和操 作部位的不同而不同 。进一步研究发现紧接扎和 切断较电切和冷冻的方法, 自残行为的产生要少。 在复制动物模型时要求研究者严格遵照动物伦理法 防止出现过度的自 残现象冈。值得注意的是神经瘤 模型没有产生异常疼痛和痛觉过敏现象等外周神经 源性疼痛的特异性的标志 。 1 . 2 坐骨神经慢性压迫性损伤模型 ( C CI 或者 B e n nett模型) B e n n e t t于 1 9 8 8年 首 次复制 出 C C I ( C h ro n i c c o n s t h c t i o
11、 n i nj u 叮oft h e s c i at i c n e rv e ) , 克服了上述模 型的缺陷, 是国际上应用较多的疼痛模型。该模型 操作简单, 易掌握。方法是采用1 50 2 009 雄性 SPra gu e 一 D awley大鼠, 氟烷麻醉, 暴露坐骨神经干, 用 4 一 0 铬制肠线在大鼠股骨中部水平松弛结扎坐骨神 经( 左侧或者右侧) , 结扎强度以引起小腿肌肉轻度 颤动反应为宜。术后第 2 天开始出现痛反应, 10- 14d 达高峰, 持续2 个月后痛反应消失e。用该方 法复制出的大鼠疼痛模型表现为自发痛( 自发抬起 损伤肢体, 时而舔足、 咬足或甩足避免损伤侧的
12、负 重) 、 痛觉过敏( 机械痛敏和冷痛敏) , 轻度或中度的 自残现象。多用于肿瘤压迫, 重金属离子中毒, 缺氧 或代谢异常等诱发的神经病性慢性痛的研究川。由 于铬肠线结扎之松紧度完全取决于实验操作, 不同 的松紧度可能导致不同程度的神经纤维功能的丧 失, 因此来自于受损坐骨神经向脊髓节段的传人冲 动可能存在差异。 1 . 3 坐骨神经部分结扎模型( P S L或者 S el ts er模 型) 1 9 9 0 年, S e l t z e r 报道了PSL ( p arti als c i at i c n e rv e h gation m od el)模型, 模拟外周神经损伤后的烧灼痛
13、, 采取单侧高位股骨紧结扎 lj 3 一 1 /2坐骨神经。术后 数小时, PSL 大鼠出现抬足、 舔足等自发性痛, 痛觉 异常和痛觉过敏, 可持续 7 个月以上。PSL的不同 之处在于疼痛相关行为出现比较早, 一般在几个小 时之后; 会导致对侧疼痛的产生。多用于同节段内 的损伤神经元及正常神经元之间活动的相互影响的 研究。由于这一水平支配外周区域的神经纤维在坐 骨神经中是随机分布的, 不会造成特定区域的感觉 丧失, 且损伤纤维之定量也无法确知。因此, 难以确 定哪段脊髓节段损伤最为严重, 其重复性和定量分 析较差 s j 。 研究者在应用 PSL 模型和 C CI模型时发现, 两 者都容易引
14、起手术局部的炎症反应, 造成神经性疼 痛和炎性疼痛的之间的相互影响。20 00 年, Thi es u n de ul au b 等改进了实验方法, 采用坐骨神经部分横 断的方法( p arti als c i at i 。 n e rv e t ra n s e c t i o n , PST ) , 无外 源性结扎丝线的引人, 减少了局部的炎症反应, 更单 一的 模拟了 外周神经源性疼痛 。 1 . 4 L 5 l L 6 脊髓神经结扎模型( S N L ) K i m和C h u n g 等在1 9 9 2 年研制成功S N L ( 巧1 场 s p in 欲n e rv e l isa
15、tio n m o d e l ) 模型, 又称为节段性脊神 经结扎损伤模型。雄性S p ra gu e 一 D awl ey大鼠( 1 60- 1 809 ) 吸人麻醉后置于热板, 暴露脊柱周围区域, 打 开3 一 4。 m皮肤切口, 找到并分离单侧腰 5 和/ 或腰 6 脊神经, 用6 一 0 号丝线紧结扎, 切断结扎远端, 术后 用生理盐水清洗伤口, 逐层缝合, 尽量减少周围组织 的损伤ol0 结扎后异常疼痛和痛觉过敏很快出现, 至 少持续 4 个月。坐骨神经是由腰 4 一 6 脊神经汇合 而成, 腰5 和腰6 脊神经在坐骨神经前紧扎造成坐 骨神经的部分损伤。大鼠下肢的神经支配来源于隐
16、神经和坐骨神经的分枝, 至少部分隐神经的传人纤 维通过腰 3 节段进入脊髓, 因此腰 5 和腰 6 脊神经 损伤后下肢的神经支配由腰 3和腰4节段神经支 配。这种明显分区的节段性损伤模型具有较明确的 损伤定量和脊髓节段定位, 而且有利于研究受损与 未受损的神经纤维在疼痛机制中的作用。S N L 的优 点在于能产生自发性疼痛的行为( 保护, 舔嗜和同侧 后脚的抬起) , 但是并不产生自 残的现象 。但有 实验发现脊神经结扎能够引起神经性疼痛, 但是不 是所有的脊神经结扎都会伴有神经性疼痛的产 生 , 。 与C C I 和PSL 相比, S N L的结扎部位和结扎程 度更加一致; 保留了完整的脊髓
17、部位, 便于脊髓疼痛 部位的研究。但是, 在以上 3 个动物模型的制备过 程中, S N L对手术操作者的要求最高, 技术比较复 杂 3 。以上c cl, PsL 和s N L3种动物模型都可通过 大鼠复制产生 4 , 是目 前国际上最为常用的外周神 经源性疼痛的动物模型, 得到认可和肯定。 1 . 5 L5 脊髓神经结扎( L s s Pi nal ne rve l i g a ti o n S N L 模型出现后不久, 分别结扎 M 或者 巧 的 脊髓神经的动物模型相继出现。结扎 以 脊髓神经 后引起自主行为的缺陷, 严重影响了疼痛行为的测 万方数据 75 0中国比较医学杂志2 007 年
18、 1 2 月第 1 7 卷第 1 2 期C h i n J C o 呷 M e d , D e c e m be r Z 加7 , V o l . 1 7 . N o . 1 2 定, 因此无法应用。尽管 LS 脊髓神经结扎机制不是 很清楚, 但发现结扎 LS 后, 大鼠能产生持续痛敏和 机械刺激异常疼痛 ” 。巧脊髓神经结扎手术操作 与S N L 相差无几, 但是比S N L 所需要的手术操作简 单, 因此 巧 脊髓神经的结扎大鼠模型可能是一个不 错的选择, 特别基因敲除或者转基因大鼠。近期, 研 究人员还发现损伤的脊神经会对周围正常的神经有 一定的影响, 这也可能是产生神经性疼痛的原因之
19、【 1 6 1 . 6 低温损伤模型( S C N) 与以上不同, S C N模型是通过低温损伤坐骨神 经, 导致自残和痛觉过敏。简单说就是采用 一 60 的冷冻探头直接接触坐骨神经干, 以305 巧5 / 305 的 时间间隔冷冻/ 解冻/ 冷冻而造成坐骨神经损伤 ” 。 综合以上发现, 不同的操作( 结扎、 横断和低温) 产生 的这些模型之间存在一定的差别, 体现在术后的7 d 不同疼痛的行为。由于 S C N模型损伤的神经干周 围结缔组织的保存使神经再生可以进行, 因此该模 型适用于研究暂时性外周神经损伤引起的神经源性 疼痛及损伤后修复过程汇 8 。但是与s N L 、 PsL 和c c
20、l 相比, S C N产生的自残、 自发性伤害性行为和触觉异 常的现象只能持续1 5 一 Z l d 9 1 . 7 坐骨神经炎神经疼痛模型( SIN ) 据统计, 将近 50%神经性疼痛是由炎症、 感染 和神经损伤后的炎症反应引起, 因此人们开始使用 神经炎性模型来研究神经性疼痛 20, 如sI N模型。 在坐骨神经周围注人酵母聚糖, 几小时后产生异常 性疼痛, 如果剂量足够大, 则诱导对侧肢体疼痛的产 生。缺点是sI N模型不存在热痛敏zl。经周围注 人死亡的细菌或者角叉菜胶22样能诱导产生痛觉 过敏和异常疼痛。 2 疾病诱导的外周神经性疼痛模型 带状疤疹和糖尿病为两种常见的伴有神经性疼
21、痛的疾病。据研究在西方国家, 66%的糖尿病患者 有神经性疼痛 川。带状疤疹性神经性疼痛, 往往是 急性感染疤疹病毒后, 导致病人持续性或者终身疼 痛。 糖尿病神经源性疼痛模型( di ab eti c ne u ro p at hi 。 Paln medel, DNP)侧和带状疤疹神经性疼痛模型 ( p o s t h e rane u t i 。 。 e u 司 9 1 。 mod e l , P H N ) 25 是两种常见 的由疾病引起的外周神经源性疼痛模型, 还有其他 类型神经病理性疼痛, 如化疗药物引起的毒性神经 病变, 静脉注射长春新碱模拟疼痛模型。 3 细胞模型 3 . 1 原
22、代感觉神经元的培养 原代感觉神经元可以来自不同物种, 一般来源 于新生鼠或者胎鼠, 分离进行体外培养。感觉神经 元还可取自 伤害性动物或者药物处理的动物川。 实验发现, 体外培养的三叉神经节和背根神经节的 感觉神经元, 对辣椒素, 缓激肤、 P质和 P G E都能产 生反应, 显示出与体内神经元相似的特点州。已有 的利用细胞模型进行疼痛神经递质的释放、 相关信 号转导及细胞表面疼痛的介质的研究, 证明具有可 行性1 28 。 但是细胞模型之所以没有广泛应用在于 还不明确细胞体外培养是否会引起感觉神经元某些 基因和蛋白发生改变, 对实验造成影响。 3 . 2 永久性感觉神经元的培养 原代感觉神经
23、元的培养保留了体内神经元的特 点, 更接近实际情况; 但是原代培养操作烦琐, 细胞 数量有限和细胞来源的复杂多样, 给实验造成了一 定影响。目前建立了的永久性感觉神经元细胞系同 样具有体内感觉神经元的特点, 或是通过病毒或者 特殊原癌基因转染20 性 或者与其他无限繁殖细胞相 融合建立0 。 4 结语 感觉神经元细胞模型虽然已有20年历史, 但在 疼痛的研究中并没有广泛应用, 原因在于, 在培养分 化的过程中, 感觉神经元的受体、 离子通道和神经物 质可能发生改变, 与体内细胞不同。随着基因芯片 和蛋白质组学的发展, 可以系统全面的比较在不同 的生长和分化环境下基因和蛋白的表达的改变, 有 利
24、于细胞模型的推广应用。但是就目前来看, 细胞 模型在研究信号转导和神经递质释放方面有较好的 实用价值。不管是动物模型还是细胞模型, 都将促 进针对慢性疼痛的有效治疗方案治和药物的研发。 参考文献: 【 1 刘国凯, 黄宇光, 罗爱伦. 神经病理性疼痛模型及其评价【 J . 中国临床药理学和治疗学, 2 005 , 1 0(6): 601 一 603 . 2 zel t se r R , B e il i nB z , z as l ans k yR , et日 .c o 呷“so nofau to t O In y 1犯 I 1 av i o ri ndu c e di nratsb yv a
25、rio u sc l i n i c all犷 u se dneurec t o n l y m e l ll 以 七 J . Paln , 2 (X X), 8 9 ( 1 ) : 1 9 一 24. 【 3 s aa dsN E , lb rahimMZ, At wehsF. E x p l o si veautonomy in du c ed场 s i n l l l l t ane ous do招 alc ol umnl e s i o na nd l i Inb d e nervat i on:apos s i bl e m 司 e l forac u ted e “ 介 r e n
26、 tat i onp n J . E x p N e u ra l , 1 9 9 3 , 1 1 9 : 2 7 2 一2 7 9. 4 梁尚栋. 行为伤害反应动物模型及其伦理学问题【 J. 中国比 较医学杂志, 2 加5 , 1 5 ( 2 ) : 1 0 1 一 1 0 3 . 万方数据 中国比较医学杂志2 0 0 7 年 1 2 月第 1 7 卷第 1 2 期C h in J C o 卿 M e d , D e c e 汕e r 2 0 o 7 , V o l . 1 7 . N o . 1 2 7 51 5 6 R i o 伴l l e J M. T h e e t h i c s
27、o f u s i n g ani m almod e l s t o s t u d y t r e a t m e n t o f p h a n t o m砂 i n J . A n e s t h e s i o l o 盯, 1 9 9 2 , 7 6 : 1 伪 9 一 1 0 7 1 . B e n n e t t G J , X i eY K .A p e ti p hera lmon one u r O 1 a t h yi nrat t h a t p roduc e s d i so rd e rs。 f p a i n se n s a t i o n l i k e
28、th o s e s e e n i n man J . Pain , 1 9 8 8 , 3 3 : 8 7一1 07 . A t t a l N , J az atF , K 盯 se rV .F u rt h e r e v id e n c efo r“ p al n 一 re l a te d ” be h a v i o r s i n a mod e l o f u n i l a t e 司 p e ri p lle ral mon o n e urop a d ly J . P a i n , 1 9 9 0 , 4 1 : 2 3 5一2 5 1 . S e l t z e
29、 r Z , D u b ner R , S h i r Y . Anov e l beh avi o ral m ode l o f neu ro P at h i c 1 9 s y m p at h e c t o m y . A n e s t hA n al g , 1 9 9 5 , 8 1 : 5 44一 5 4 8 . D e l e o J A , C o o m b sD W, W I l l e 汕ri n gs , e t a l .C hara t e ri z a t i o no f a ne u ro p a t h ic p 由 n m o d e l : s
30、 c ia ti C c 尽 o n e oI y s i s in t h e rat石 J 了 . 凡 in , 1 9 94 , 5 6 : 9一1 6 . S a i dG ,HOn t e b 即 ri e 一 J o s k o w i c z M. N e rv e l e s i o n s i n d u c e d b y m ac ro p h 铭 e a c t i v at i o n 【 J R e s l m mun o l , 1 9 9 2 , 1 4 3 : 5 5 9 一 5 9 9 . -一-1 0,.且 勺勺 尸.LrL 7 C h a c u r M
31、, M i l l i g a ll E D , G a z d aLS, e t a l .An e wmod e l 1 祖a mma t o 叮n e u ri t i s( S I N ) : m e c h ani c ala l l o 爵l li afo l l owi 飞 i n d u c t i o n of u n i l a t e rala n d o fs c i a t i c b i l 川e ral 【 8a c u t eu n i l at e ral Peri 一 sc i a t i ci m m u ne 1 ) a l n Fa i n d i s
32、 o r d e r s u c e d i nra t s b y p artj als o i a t i c 。 erve j nj 衅 J . 1 9 90 , 4 3 p n d : 2 0 52 1 8 【 9 U n d e d aub T , Som mer C . P a rt i a l s c i a t i c n e rv e t rans e c t i o n asa model o f n e u ro p at h i cp a i n : aq u al i t at i v ea n dq u a l l t i t at i ve neL 川 甲 日 t
33、 h o l o gi c al s tu d y J . 几i n , 2 以 x , 5 9 : 9 7 一 1 肠 1 0 z n a orL , 肠 v d c s , H o 罗 n Q , e t al . A s so c i a t iono f neu司1 祖amm at io n wi t h hy 拌ralg e s i a foll owi n gs p i n alnerv e l i g at i on J . C roat M e d J , 2 (X7 , 4 8 : 3 5一4 2 . 川c 肠i y , Y oo n y w, c h u n g K . c
34、 o m p 面s ono f s y n lp at h e ti o 5 脚u t i 飞i n s e n so 叮g a l lg l i a in 山 ree an im dmod e l s n e uroPath i 。 p n J . Ex p B ral nR e s , 1 9 9 8 , 1 2 0 : 4 3 2一4 3 8 . 【 1 2 O b at a K , K at s u ra H , Sak ursiJ , et al.S IJ I 1 re s s i o nof t h e夕5 n e u ro t ro p h i n rece p to r i n
35、 u n i nj ,d se n so 叮 n e u ro n s re d uce s ne u ro p at h i C p a i n 砍e : ne rv e i nj 呵 J . J N e u ro sc i , 2 【 兀 巧 , 2 6 ( 4 6 ) : 1 1 9 7 4一1 1 9 8 6 . 【 13 金小高, 罗爱林, 张广雄. 三种大鼠神经病理性疼痛模型的制 备和效果比 较【 J . 临床麻醉学杂志, 2 005 , 2 1 ( 5): 3 3 8 一 3 40. 1 4 w a n g z , G axde l l 皿, 0 5 5 1 卯 v M H ,
36、e t al . Prono c i c e p t iv e a c ti o n s o f d y no 甲 h i n 二nt 由 n c 肠n ic n e u r o p a t h i c p ai n J . J . N e u ro s c i , 2 001 , 2 1 : 1 7 7 9一1 7 8 9 . 【 1 5 K i ms H , c h u ll g J M . A n e x pe ri ment alll lo d e l forl e r l户e ra l n euro 哪 t h y p rodu c e d bys e ,e n tal s p i
37、n aln e rv el i g a t i o ni nt h e rat J . Paln , 1 9 9 2 , 50 : 3 5 5一3 6 3 . 【 1 6 s h i mB , R i n gk a ll lp M , G e o rse L , e t al . A c t iv i ty 一 d e 详 n d e n t s l owi n g of c o I ld u c t i o n v e l oci t yi nu n i nj u re dM Cfi bersi nc re ases afte ra n15 s p i n alne rv e inj u 叮
38、in t h e rat J Pa in , 2 00 7 , 1 2 5 : 叨一 5 1 . 1 7 w a g l e r R , D e 玩。J A , C oo m b sD W, etal .G e n d e rd i ffere nc e si n au t otom y fo l l owin g, c i at icc 叮 o neuro l y s i si nt h erat【 J . p h y s i ol B e h avi or, 1 9 95 , 5 8 : 3 7 一4 1 1 5 私1 1 e n b ri ngs , B e a IJ p r l e l
39、 G , D el eoJA Sci a t i c c ry 0 l1 e u ro 1 ysis inra t s : a mod e l o f s y n l p at h et i c al l y in d e 伴 n d ent p ai n J . P a ril : E ffec t s of a c , j v a tj onj n rats 工 J 助n , 2 (X)1 , 94: 2 3 1 一 2 科. 【 2 2 E l i a v E , H e 。 玩 嗯U , R u 山 M A , e t al .N e u ro p a t h icp a i nfro
40、ma n e 却 e m e n ta l 。 e u r i t i , oft h e rat、 i a t i 。 n e rv e J . p a i n , 1 9 9 9 , 5 3 : 1 6 9 一1 8 2. 23 杨红菊, 蒋中伟, 罗质璞. 神经源性疼痛动物模型的差异比较 J 中国临床康复, 2 003 , 7 : 4 2 7 2 一 4 2 73. 2 4 B a c c aglin i p l , H o 脚 PG. So m e rat, e n s o 砰n e u rons i n c u l t u reex p r e s s c h arac t e 五
41、s ti c , ofd i re n t i a t e d p a i n , e n s o 叮c e l l s J . P r O c N a t l A c a d Sci , 1 9 8 3 , 8 0 : 5 9 4一5 9 8 . 2 5 E c k erts p , T a d d e s e A , M c c l e s k e y E w. I s o l a t i o n 。 耐c u l t u re。 f ra t se n 哪 n e u ro ns比 v i n g d i s t i n c t , e n so 叮m o d a l i t i e s
42、 J . J N e u ro s c i M e t h ods , 1 997 , 7 7 : 1 8 3 一1 9 0 . 仁 2 6 众ssM , 凡 c k e n sc h e r H . 1 刀 fe c ti o n b y 恤 ma。、 a d c e ll 。 功 s te , , iru s c o n fe r s n orep i nep h ri n es e n s i t i v i t yt os e n so 叮n e u ro n s fromr atd o r sa l root 脚gl ia J . r A s E B , 2 001 , 1 5 :
43、1 0 3 7 一 1 以 3 . 2 7 M o ssen R , W an e r T , s h e 6M , e t 日 . c l u c o ne o 罗 n e s is i nno n 一 o b e se di a l此 t i c( N O D)而c e :i nv i v oe ffec t so fv a n d adat et re a t m e n t on he p at i c 目 u c o s e 一 6 一 p hO s p h a ta s e a n d p h o s p h o e nOlp y ru v at e c a r l洲 x y k
44、i n a s e J . M et a bo l i s m , 2 (X 刃, 4 9 : 3 2 1 一 3 2 5 . 2 5 M arti n DJ, M c C le u an dD , H e rd M B , e t以 .c a b 举n t i n 一 m 司ia te d i nhi b i t i o nofvolt a 召 e 一 act i v at ed C a 于c h a n n e l c urre n t s i sd e 钾nde nt on c d t u re c o n d i t i o n sand i nc u l t u res e n so
45、 ry c h a n n e l sub u n i t 2 9 3 0 e 即 re s si o n J . N e u 呷h annac o l 卿, 2 X J Z , 4 2 : 3 5 3 一 3 6 6 . 场司J M, 阮u slov a V , W ( xxI J N , e t al . D e fi c i t s i nv i s c e ra l p a i nand r e fe , 司h 解ral罗 幼 ai nN a v l . 8 ( s N s / PN3 ) 一 n u l lm i c e 【 J ,J N e 帅 s c i , 2 加2 , 2 2 : 8 3 5 2一8 3 5 6 . W 呱I J N , B ev an SJ, C oote PR . N o v e l c e l l l i nes d i s PI 叮p 、 详rt i e s of noci c 叩 t i v e s e n so 叮n eu 二5 J . P n x , RSoc 肠n d , BB i o l sc i , 1 9 以 , 2 4 1 : 1 8 7一1 94 . 修回日期 2 007 一 以一 18 万方数据
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