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1、论著 大鼠鞘内注射A P 5的抗内脏伤害作用 郑文泽 杨建平 【 摘要】 目的 观察鞘内注射竞争性N -甲基- D -天冬氨酸(NMD A) 受体拮抗剂2 -氨基- 5 -磷酰 基戊酸酯(A P 5) 对大鼠结直肠扩张(C R D) 诱发的内脏伤害性刺激的影响及剂量关系。方法 利用 大鼠C R D模型诱导的内脏伤害性刺激, 经鞘内引入药物, 观察对腹壁撤回反射(AWR) 达到3级时痛 阈的影响。结果 A P 5剂量依赖地抑制C R D诱导的内脏伤害性刺激, 并有时间作用特点。结论 竞争性NMD A受体拮抗剂A P 5可以抑制C R D诱导的内脏伤害性刺激,NMD A受体在内脏伤害性 刺激脊髓水
2、平的传递中起重要作用。 【 关键词】 NMD A受体;2 -氨基- 5 -磷酰基戊酸酯;结直肠扩张;抗伤害作用 T h e a n t i n o c i c e p t i c e f f e c t o f v i s c e r a l i n t r a t h e c a l A P 5 i n r a t s . / 5 ) 4; 2 + & 2,$ 0 . 0 5) , 但随着剂量的增加, 痛阈明显增高(P 0 . 0 5,P 0 . 0 1) , 不同剂量的A P 5对最大镇痛效应百 分率也有不同的影响, 随着剂量的增加, 镇痛效应逐 渐增强,A 2组用药后的最大痛阈为(3 5
3、 . 8 31 0 . 3 8) m m H g, 最大镇痛效应百分率为( 1 1 . 3 4 1 3 . 0 7)%(P 0 . 0 1) , 而A5组用药后的最大痛阈则达到( 7 3 . 6 7 1 5 . 5 1)m m H g, 最大镇痛效应百分率为(5 5 . 8 2 3 6 . 5 7)%(P 0 . 0 1) , 呈明显剂量作用特点( 表1, 图 1) 。各组的作用呈明显的时间作用特点, 随剂量的增 加作用时间逐渐延长, A5组的作用时间达7 0m i n, 明 显长于其它组( 表1, 图1) 。 A P 5的剂量-效应回归方程为P=3 . 5 0 1 3 8 - 1 . 5 4
4、 9 1 8 x, 该方程的拟合优度C h i - S q / a r e检验结果 表1 不同剂量A P 5对大鼠C R D内脏痛痛阈的影响( n= 6, - xs) 组别 ( /g /1 0 / l) 基础值 mmH g 注药后不同时间点(m i n) 的痛阈 51 01 52 02 53 0 A1(1 . 5)2 2 . 1 1 1 . 3 62 8 . 0 0 6 . 3 22 5 . 3 3 6 . 7 72 3 . 6 7 3 . 2 02 1 . 6 7 2 . 3 42 1 . 0 0 1 . 1 02 1 . 3 3 1 . 6 3 A2(3)2 0 . 4 4 2 . 6 2
5、3 4 . 8 3 9 . 2 63 5 . 8 3 1 0 . 3 83 3 . 6 7 9 . 4 4*3 0 . 5 0 9 . 5 92 6 . 6 7 7 . 6 92 6 . 0 0 7 . 4 8 A3(6)1 9 . 7 8 3 . 4 04 0 . 0 0 9 . 9 4*3 9 . 8 3 1 2 . 4 83 4 . 6 7 1 1 . 6 23 8 . 1 7 1 4 . 8 53 4 . 0 0 7 . 6 7*2 9 . 8 3 1 0 . 3 6 A4(1 2)1 9 . 7 8 3 . 1 06 8 . 3 3 9 . 7 76 6 . 0 0 1 9 . 0
6、26 0 . 8 3 2 0 . 5 25 1 . 3 3 2 3 . 4 24 4 . 0 0 1 7 . 1 74 1 . 6 7 1 7 . 6 9 A5(2 4)2 1 . 8 9 2 . 6 17 1 . 3 3 1 6 . 8 17 3 . 0 0 1 7 . 1 57 3 . 6 7 1 5 . 5 17 3 . 3 3 1 4 . 4 66 6 . 0 0 1 6 . 4 96 3 . 0 0 1 7 . 2 4 C组(0)2 1 . 3 3 2 . 3 82 1 . 8 3 6 . 7 12 0 . 6 7 4 . 1 31 8 . 1 7 3 . 9 22 1 . 5 0
7、1 . 9 72 1 . 0 0 4 . 7 32 4 . 1 7 4 . 4 9 3 54 04 55 06 07 08 0 A1(1 . 5)2 2 . 6 7 2 . 0 72 3 . 3 3 2 . 0 72 1 . 0 0 1 . 6 72 2 . 3 3 2 . 3 42 3 . 3 3 3 . 0 12 2 . 6 7 1 . 6 32 2 . 6 7 1 . 6 3 A2(3)2 6 . 1 7 5 . 8 82 6 . 0 0 6 . 9 62 3 . 0 0 4 . 9 82 4 . 3 3 4 . 5 02 2 . 1 7 5 . 8 12 1 . 6 7 2 . 3 4
8、2 2 . 5 0 3 . 4 5 A3(6)2 6 . 8 3 6 . 5 22 8 . 8 3 5 . 6 72 7 . 8 3 1 4 . 5 82 3 . 8 3 8 . 8 42 4 . 8 3 5 . 1 52 3 . 5 0 4 . 2 82 1 . 8 3 2 . 8 6 A4(1 2)3 5 . 0 0 1 1 . 6 33 8 . 3 3 1 2 . 8 83 4 . 8 3 1 2 . 1 7*2 8 . 8 3 7 . 9 12 7 . 1 7 9 . 1 32 2 . 1 7 3 . 4 92 2 . 3 3 3 . 4 4 A5(2 4)5 1 . 6 7 1 3
9、. 9 45 1 . 1 7 1 6 . 5 54 8 . 3 3 1 4 . 4 54 3 . 8 3 1 2 . 2 73 9 . 3 3 1 3 . 7 2*2 6 . 6 7 3 . 5 0*2 4 . 8 3 4 . 4 9 C组(0)1 8 . 0 0 3 . 1 62 0 . 5 0 5 . 0 51 8 . 3 3 3 . 9 32 1 . 0 0 4 . 0 01 8 . 3 3 3 . 0 12 2 . 0 0 1 . 7 92 1 . 6 7 1 . 9 7 与C组比较, *P 0 . 0 5 *P 0 . 0 1 与基础值比较,P 0 . 0 5 306 江苏医药2 0
10、 0 5年8月第3 1卷第8期 J i a n g s uM e dJ,A u g u s t 2 0 0 5,V o l 3 1,N o . 8 图1 应用不同剂量A P 5后对%M P E的影响及时间作用特点 图2 A P 5的剂量-效应关系 显示P= 0 . 8 7 7, 说明曲线拟合度良好, 即A P 5的作 用存在剂量依赖的特点( 图2) 。 讨论 纵观目前疼痛的研究现状, 内脏痛的研究落后 于躯体痛, 除了由于其本身的特点决定之外, 缺少可 靠的动物模型也是其原因之一 2。1 9 8 8年, N e s s 等 4曾采用C R D作为内脏伤害性刺激的模型, 较好 地模拟了内脏自然状
11、态下的非伤害和伤害性刺激。 杨建平等 5在此基础上加以改进, 增加了客观的评 级标准, 使观察结果更加客观、 可靠, 本实验采用了 该模型, 结果发现其不仅稳定、 重复性好, 而且简便 易行。由于首次扩张AWR的痛阈较高, 因此我们 采用的方法是每5分钟测一次痛阈, 前3次数据舍 弃不用, 然后的3次数据取平均作为基础值, 结果显 示是比较稳定的。为减少气囊内气体的容积对痛阈 的影响, 每只气囊最多使用3次, 以维持气囊内气体 容积的基本稳定。此外, 由于许多实验发现压力超 过8 0mmH g会造成肠壁的损伤, 引起血浆蛋白的 外 渗 6,因 此,本 实 验 将 最 大 压 力 值 设 定 为
12、 8 0mmH g。 内脏伤害性信息传入的初级中枢在脊髓 6, 谷 氨酸( G l u) 和天门冬氨酸(A s p) 是该传入通路中主 要的兴奋性神经递质。其离子型受体NMD A受体 的拮抗剂在内脏痛的研究领域引起了广泛关注, 其 确切的参与机制尚未清楚, 但可以肯定的是,NM - D A - N O - c GM P级联效应在其中起着重要作用 7。 本实验共分析了大鼠鞘内注射不同剂量( 0、 1 . 5、3、6、1 2和2 4/g)A P 5对C R D大鼠模型的抗伤 害效果。各组的基础值均在2 0mmH g左右, 这一 点与文献报道是基本一致的 6, 也再次证实了 2 0mmH g可作为结
13、直肠扩张的非伤害性刺激。本 实验还证实鞘内注射竞争性NMD A受体拮抗剂 A P 5呈剂量依赖性地提高了大鼠C R D的痛阈, 并 有较明显的时间作用特点, 其中1 . 5/ g的剂量对大 鼠的痛阈无明显影响, 随着剂量的增加, 痛阈和作用 时间逐渐增加, 达2 4/ g时痛阈比对照增加明显, 且 作用时间长达7 0分钟。文献报道非竞争性NMD A 受体拮抗剂MK - 8 0 1剂量依赖性地减少了伤害性 C R D诱发的脊髓背角c - F o s的表达 5, 竞争性 NMD A受体拮抗剂A P 5剂量依赖性地减少了伤害 性C R D引发的内脏运动反射, Y a s u o等也证实了鞘 内注射A
14、 P 5可以抑制内脏炎性反应产生痛敏后的 痛阈降低, 另一种非竞争性NMD A受体拮抗剂氯 胺酮不论是基础研究还是临床实践都证明其可抑制 内脏的伤害性反应, 这些都说明了NMD A受体拮 抗剂对内脏的伤害性刺激有较强的拮抗作用, 与本 实验结果一致, 也从不同的角度说明了大鼠脊髓背 角神经元NMD A受体在疼痛的调控, 特别是在脊 髓水平的调控起着重要的作用。 参考文献 1 F e r n a n d oC e r v e r o,J e n n i f e rMAL a i r d .V i s c e r a lp a i n .L a n c e t, 1 9 9 9,3 5 3:2 1
15、 4 5 - 2 1 4 8 . 2 A l - C h a e rE D,T r a u bR J . B i o l o g i c a l b a s i s o f v i s c e r a l p a i n:r e c e n t d e v e l o p m e n t s . P a i n,2 0 0 2,9 6:2 2 1 - 2 2 5 . 3 杨建平, 蒋豪, 吴珏. 大鼠脊髓蛛网膜下腔埋管并长期留管操作的 改进.中华麻醉学杂志,1 9 9 3,1 3:1 1 0 . 4 N e s sT J,G e b h a r tG F . C o l o r e c t a
16、 l d i s t e n t i o na san o x i o u sv i s c e r a l s t i m u l u s:p h y s i c a l o g i ca n dp h a r m a c y o l o g i cc h a r a c t e r i z e a t i o no f p s e u d a f f e c y i v er e f l e x e si nt h er a t .B r a i nR e s e a r c h,1 9 8 8,4 5 0: 1 5 3 - 1 6 9 . 5 杨建平, 姚明. 大鼠结直肠扩张内脏痛模型的
17、建立与行为学评价. 中华实验外科杂志,2 0 0 3,2 0:1 1 1 6 - 1 1 1 8 . 6 T r a u bR J,Z h a ik,J iY,e t a l . NMD Ar e c e p t o r a n t a g o n i s t s a t t e n - u a t en o x i o u sa n dn o n n o x i o u sc o l o r e c t a ld i s t e n t i o n - i n d u c e dF o s e x p r e s s i o n i n t h e s p i n a l c o r da n d t h ev i s c e r o m o t o r r e f l e x . N e u r o - s c i e n c e,2 0 0 2,1 1 3:2 0 5 - 2 1 1 . 7 史娟, 庞志平, 吕岩, 等. 内脏痛的研究进展.神经解剖学杂志, 1 9 9 9,1 5:8 9 - 9 8 . ( 收稿日期:2 0 0 5 - 0 3 - 2 9) 406 江苏医药2 0 0 5年8月第3 1卷第8期 J i a n g s uM e dJ,A u g u s t 2 0 0 5,V o l 3 1,N o . 8
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