奥扎格雷钠对大鼠CYP2D6亚型酶的影响.pdf
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1、奥扎格雷钠对大鼠 !“#$%;, 54 6783: 9738:?%$D ($; C 0D $ 文献标识码: . 文章编号: !(! +!0) (“() (! +(* +(* 摘要: 目的# 通过奥扎格雷钠的大鼠体内、 外实验, 观察奥扎 格雷钠对大鼠 EFG“H* 亚型酶的影响。方法#对照组和奥 扎格雷钠诱导组大鼠分别经口给予生理盐水和奥扎格雷钠 ! IJ, KGLE 法测定大鼠尿样及肝微粒体中 EFG“H* 的探针 药物右美沙芬的代谢率, 观察奥扎格雷钠对 EFG“H* 活性的 影响。结果# !大鼠给予奥扎格雷钠 ($ 6?J? +!) , 其尿 样中右美沙芬的代谢率明显高于对照组 (! M
2、(D (!) ; “奥扎 格雷钠诱导组大鼠肝微粒体中加入右美沙芬 ((D $“% 66-3 L +!) , 其右美沙芬的代谢率明显高于对照组 (! M (D (!) ; # 奥扎格雷钠与 EFG“H* 特异性抑制剂西米替丁可明显降低 右美沙芬的代谢率 (! M(D (!) , 并且奥扎格雷钠组其右美沙 芬的代谢率低于西米替丁组 (! M (D () ; $奥扎格雷钠 NE( O“*D %6-3L +!, 西咪替丁 NE (O)*D $ %6-3L +!, 奥扎格 雷钠诱导组肝微粒体 “6O(D * 66-3L +!, # 67PO“D !$ :6-3 68: +!?+! QR-S28:; 对照
3、组肝微粒体 “6O (D “0 66-3 L +!, # 67PO(D 0! :6-368: +!?+! QR-S28:; -98T6 -7?R23) 是一种广泛应 用于临床的脑血管病治疗药, 有文献报道 $它在肝 微粒体中, 能够抑制某些细胞色素 G%( 酶介导的药 物代谢, 但此药物具体影响哪种亚型酶的活性, 还不 清楚。本实验通过 KGLE 测定奥扎格雷钠对大鼠尿 液和肝微粒体重组系统中 EFG“H* 的探针药物右美 沙芬 (92PSR-62SB-RQB7:, HU) 及代谢物去甲右美沙 芬 (92PSR-QB7:, HV) 浓度的影响, 以及抑制实验, 阐 明了奥扎格雷钠对 EFG“H
4、* 亚型酶的影响。 ( 材料与方法 S7R 大鼠 (“( X “()?, 由哈 尔滨医科大学动物中心提供。 “(!( 色谱管理系统 (! 自动 进样器, *!* 泵, %( 荧光检测器) ; 高速冷冻离心机 (美国 2=J67: 公司) , KAQ2R;834E*K柱 (%D * 66 “( 66, %6, 大连依利特公司) , YK.4E 型水浴恒 温振荡器 (江苏金坛市亿通电子有限公司) 。 S7R $大鼠随机分成对照组和 奥扎格雷钠诱导组, 每组 ) 只, 两组大鼠分别给予生 理盐水 ! 63 和 $ 6?J? +!的奥扎格雷钠, 连续 ! IJ, 9 ) 两组大鼠均给予 * 6?J?
5、+!的右美沙芬, 并 留置代谢笼收集 ) B 尿液后, 大鼠断头处死 (处死前 禁食 “% B) 。取尿样和肝脏, 分别置 + “( 和 + )(冰箱保存。 +,( %- 与 %. 测定#用 KGLE 法测定尿样中去 甲右美沙芬与右美沙芬的浓度, 用两者之间的比率 即 HU 的代谢率表示 EFG“H* 的活性。通过比较实 验组和对照组两者之间 HU 的代谢率, 确定奥扎格 雷钠对 EFG“H* 亚型酶活性的影响。 * 4 )!, ? 4 ?) , +, !- *, 流速 “- * #$#./ (“, 色谱柱: ,+:;* /#, CF E0“* /#。 !G “# 肝微粒体制备#肝组织经剪碎、
6、 漂洗、 吸干后 称重, 按 “ 4 ! (? 4 ?) 加入匀浆缓冲液 ()* #.*2冰箱 内保存备用。 !G $# 肝微粒体体外温孵系统#温孵反应体系中肝 微粒体蛋白浓度 “ #I (“, KLMNO “ #(?- GLJ%GICO ? !“ #!%(? GLJ%GICO ? 法测定 A 组大鼠肝微粒体中 “B 与 “C 的浓度, 结果见 D/6 EF, EG, E。计算右美沙芬 的代谢率 (“BH “C) , 比较 A 组肝微粒体中 “C 的代 谢率, 结果显示加入奥扎格雷钠和西米替丁的大鼠 肝微粒体其右美沙芬的代谢率明显低于空白对照。 西米替丁组其右美沙芬的代谢率高于奥扎格雷钠组 (
7、D/6 E“) 。 4555 4% 奥扎格雷钠和西咪替丁抑制曲线!以奥扎 格雷钠和西咪替丁浓度的对数值为 轴, IJ“K 酶活性百分比为 ( 轴作图 (D/6 K) , ?6/% 法求奥扎格 雷钠 LE87 JK9 E !(.? MPE8 酶系是一个复杂的酶系统, 由细 胞色素 PE8 酶系作用的药物生物转化是药物代谢 的重要环节, 同时许多药物又对细胞色素 PE8 酶系 活性有抑制和诱导作用, 从而导致临床药物相互作 用 E, K。因此揭示奥扎格雷钠可能作用的细胞色素 PE8 亚型用于临床合理用药是本研究的意义所在。 本研究通过体内和体外两部分实验全面分析了 奥扎格雷钠对 IJ“K 酶的影响
8、。体内实验中我们 用奥扎格雷钠诱导大鼠 ; 2, =? 测定大鼠尿样本 中右美沙芬的代谢率, 结果表明奥扎格雷钠可明显 增加右美沙芬的代谢。在此基础上, 我们进一步测 定了大鼠肝微粒体重组系统右美沙芬的代谢率, 结 果表明实验组大鼠右美沙芬的代谢率明显高于对照 组, 提示奥扎格雷钠可诱导大鼠肝微粒体 IJ“K 的活性。通过对体内和体外实验得到的两组数据做 相关性分析, 发现体内和体外相应的实验数据具有 很好的相关性, 证明奥扎格雷钠可促进 I“K 探针 药物的代谢。 ! ! 为了进一步揭示奥扎格雷钠是否诱导大鼠肝微 粒体IJ“K, 我们用奥扎格雷钠诱导的大鼠肝微 !“# =% -(?1 ,-
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- 奥扎格雷钠 大鼠 CYP2D6 亚型酶 影响
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