姜黄素固体分散体在小鼠体内的药代动力学.pdf
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1、中国药理学通报C h n e s eP h a r m a c o o g c a B u e t n2 0 0 8N o v ;2 4 ( 1 1 ) :1 5 2 5 - 7 1 5 2 5 姜黄素固体分散体在小鼠体内的药代动力学 黄秀旺1 ,许建华1 ,吴国华2 ,温彩霞1 ( 福建医科大学药学院1 临床药理研究所,2 药学实验教学中心,福建福州3 5 0 0 0 4 ) 中国图书分类号:R - 3 3 2 ;R2 8 2 7 1 ;R4 5 2 ;R4 4 6 1 ;R9 4 4 ; R9 6 9 1 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 1 1 9 7 8 ( 2 0 0 8 ) 1
2、 1 1 5 2 5 0 3 摘要:目的以姜黄素混悬液为对照,研究姜黄素一聚维酮 固体分散体灌胃给药后在小鼠体内的药代动力学。方法 按3 0 0m g k g 1 的剂量小鼠灌胃姜黄素固体分散体溶液或 姜黄素混悬液,采用高效液相色谱法测定血浆中姜黄素含 量,用D A S 软件拟合房室模型,计算药动学参数。并测定了 给药3h 时药物的吸收率。结果姜黄素一聚维酮固体分 散体在小鼠体内的药代动力学符合二室开放模型,主要药动 学参数如下:哩口和q 1 3 分别为1 6 4 和2 6 6m i l l ,A U C 为 Z 8 9 6m g - L m i n ,V d 为7 6 3 9L ,V I 为
3、5 1 0L ,C L 为 1 9 9L m i n 。姜黄素一聚维酮固体分散体在胃肠道的吸 收率是姜黄素混悬液的6 7 5 倍。结论姜黄素固体分散体 灌胃可显著增加姜黄索的生物利用度,血药浓度较高。 关键词:姜黄素;药代动力学;高效液相色谱;固体分散体 姜黄素( c u r c u m i n ,C u r ) 是中药姜黄的主要有效 成分,药理研究表明其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗 H I V 、降血脂等多种药理活性。J ,且毒副作用小, 是一种具有良好发展前景的药物。姜黄素的药理活 性多在体外实验中获得,而在体内实验中,由于姜黄 素的溶解度极低,生物利用度低,其血药浓度在检测 限之下( 1
4、 0 鹇L 一) ,以致体内试验效果不佳。为 此我们以姜黄素一聚维酮固体分散体小鼠灌胃给药 后测定姜黄素的血药浓度,获得药代动力学参数,并 测定灌胃后3h 时胃肠道中姜黄素的残留量,以了 解新剂型促进姜黄素体内吸收的效果,可望为剂型 研究及临床应用提供参考。 1 材料与方法 1 1 仪器安捷伦1 1 0 0 型高效液相色谱仪;T G L 1 6 G 台式高速离心机( 上海医用分析仪器厂) ; 收稿日期:2 0 0 8 一0 7 0 3 ,修回日期:2 0 0 8 0 9 一1 3 基金项目:福建省重大专项前期研究项目资助项目( N o 2 0 0 5 Y Z l 0 1 0 ) 作者简介:黄秀
5、旺( 1 9 6 3 一) ,男,助理研究员,研究方向:体内药物分 析,T e l F a x :0 5 9 1 - 8 3 5 6 9 3 0 7 ,g m a i l :x w h 7 0 5 1 2 6 c o i n ; 许建华( 1 9 5 8 一) ,男。教授,博士生导师,研究方向:肿瘤 药理学,通讯作者,T e l F a x :0 5 9 1 - 8 3 5 6 9 3 0 7 ,E - m a i l :, d h m a i l 旬咖e d u 6 1 1 H C , C - 2 A A 型氮气吹干仪( 天津市恒奥科技发展有限 公司) 。 1 2 药品和试剂姜黄素聚维酮固体
6、分散体 ( 药物与载体的比例为l :6 ) ,福建医科大学药学院 临床药理研究所自制,用时以生理盐水配成含姜黄 素1 5g L 一的溶液。姜黄素( A R ) 由上海第三分析 试剂厂提供,用时以l 的羧甲基纤维素钠配成含 姜黄素1 5g L 。1 的混悬液。姜黄素标准品由中国 药品生物制品检定所提供,批号11 0 8 2 3 - 2 0 0 6 0 3 。羧 甲基纤维素钠由国药集团化学试剂有限公司提供。 乙腈( 色谱纯) 购于M e r c k 公司。 1 3 动物K M 小鼠,6 ,体重2 3 2 5g ,由福建医 科大学实验动物中心提供,合格证号:S C X K ( 闽) 2 0 0 4
7、- 0 0 0 “ 2 。 1 4 姜黄素测定方法的建立 1 4 1 色谱条件色谱柱:A g i l e n te c l i p s eX D BC 1 8 柱( 1 5 0m l nx 4 6m 1 n ,5 岬) ;流动相:乙腈一5 冰 乙酸( 4 5 :5 5 ,V V ) ;流速1 0m l n f i n ;柱温 3 0 。C ;检测波长4 2 8B i n ;进样量1 0 0m 。 1 4 2 小鼠血浆样品的预处理取o 2 5m l 血浆, 加入1 0m l 乙酸乙酯,旋涡振荡萃取2m i n ,1 00 0 0 r m i n 一离心5m i n ,吸取有机相0 9m l ,再
8、加入1 0 m l 乙酸乙酯萃取一次,合并有机相,于6 0 氮气吹 干仪中挥干,残留物以1 0 0 山甲醇溶解,取上清液 1 0 0 一进样分析。 1 4 3 标准曲线的制备取0 2 5I n l 小鼠空白血 浆,配制浓度分别为9 6 ,2 4 ,4 8 ,1 2 0 ,2 4 0 ,6 0 0 , l2 0 0 ,30 0 0 和60 0 0p , g L 叫的一系列姜黄素标准 液样品,按上述方法进行处理测定,以姜黄素的峰面 积A 对姜黄素浓度C 作线性回归。 1 4 4 回收率和精密度试验配制4 8 ,2 4 0 及 12 0 0I x g L 1 低、中、高3 个浓度的标准血浆样品 各5
9、 份,按样品处理方法处理后进样分析,由标准曲 线方程求出样品浓度,将其与已知添加浓度比较,计 算姜黄素的方法回收率;同时将相同浓度的标准品 溶液直接进样,将经过提取所得的色谱峰面积与未 经提取直接进样所得的色谱峰面积比较,计算姜黄 素的绝对回收率;同法配制以上低、中、高3 个浓度 血浆样品,作日内及日问( 5d ) 精密度分析。 万方数据 1 5 2 6 中国药理学通报C h i n e s eP h a r m a c o l o g i c a lB u l l e t i n 2 0 0 8N o v ;2 4 ( 1 1 ) 1 5 药代动力学实验 1 5 t 试验方案昆明种小鼠7 8
10、 只,随机分为两 组,实验前禁食1 2h ,自由饮水,按3 0 0m g k g “ ( 以姜黄素含量计算) 的剂量,灌胃姜黄素固体分散 体溶液或姜黄素混悬液。于给药后2 5 ,5 0 ,7 5 , l O ,1 2 5 ,1 5 ,2 0 ,3 0 ,6 0 ,1 2 0 ,1 8 0 ,2 4 0r a i n ,每个时间 点取3 只小鼠,摘眼球取血,立即离心( 30 0 0r r a i n ,5m i n ) ,取0 2 5m l 血浆,尽快冻存于一2 0 冰箱内。按样品处理方法处理后进样分析,计算血 浆姜黄索浓度。 1 5 2 数据分析以D A Sv e r l 0 软件对血药浓度
11、一时间数据进行房室模型自动拟合,获得药代动力 学参数。实验数据以i s 表示。 1 6 姜黄素体内吸收试验 1 6 1 胃肠道中残留姜黄素的测定从同一批小 鼠中选出体重均为2 3 5g 的6 只小鼠,随机分为两 组,实验前禁食1 2h ,自由饮水,按3 0 0m g k g 。1 的 剂量,灌胃0 4 7m l 姜黄素固体分散体溶液或姜黄 素混悬液。给药后3h 时,处死小鼠,立即取出自食 管下端至肛门部分,以生理盐水将胃肠道内容物冲 洗至磨口锥形瓶中,加入适量生理盐水使锥形瓶重 量的增加值均为2 0 0g 。锥形瓶加入9 0I I l l 甲醇, 旋涡振荡溶解,高速离心并稀释1 0 倍后,取1
12、 0 o a 进行H P L C 测定,得到胃肠道中残留姜黄素的峰面 积A I 。 1 6 2 灌胃总给药量的测定以灌胃针各取以上 药物0 4 7I I l l 于锥形瓶中,补充生理盐水至重量的 增加值均为2 0 og ,同上处理,取1 0 o 一进行 H P L C 测定,得到总给药量的峰面积A 。 1 6 3 数据处理吸收率= ( A A 1 ) A 1 0 0 , 求得药物在胃肠道的吸收率,以E x c e H 软件进行t 检验。 2 结果 2 1 生物样本分析方法的确证 2 1 1 方法的专属性由F i gl 可见,在上述色谱 条件下,姜黄素的保留时间为9 5m i n ,血浆中的内
13、源性杂质及代谢物对姜黄素色谱峰无干扰。 点螺 T i m e m i nT i m e r a i nT i m e m i n 1H I L Cc h r o m a t o g n m so fo a r c a l n i ni nr a k ep l 棚 A :B l a n kp l a s m a ;B :B l a n ks a m p l e 自枷k e dw i t hc u r c u m i n ;C :P l a s m a s a m p l eo fs o l i dd i s p e r s i o n ;D :P l a s m as a m p l eo fs
14、 u s p e n s i o n ;1 :C u r 2 1 2 标准曲线与灵敏度由于标准曲线浓度范 围较宽,采用一条标准曲线难以获得理想的准确度, 故将整个浓度范围分为高、低两个浓度区间。低浓 度区间的回归方程为A = 0 1 1 6 2 C 一0 2 1 7 6 ,r = 0 9 9 9 4 ,线性范围9 6 2 4 0l a g L ,检测限为9 6 峭L ;高浓度区间的回归方程为A = 0 1 4 3 2 C 一 2 6 7 2 6 ,r - - 0 9 9 9 3 ,线性范围2 4 0 60 0 0 峭L 。 2 1 3 回收率及精密度本检测方法中,低、中、高 3 种浓度姜黄素的
15、回收率及精密度结果见T a bl ,符 合生物样本分析测试的要求。 T a b1 风娜v e r ya n dp r e c i s i o no fe m t m l i ni n m i c e # a s m a ( x s n ;5 ) C o n c e n t r a t i o nA b s o l u t eR e l a t i v eR S D 嶙:坠: 竺竺型丝竺竺型丝塑! ! 竺2 11 竺! ! ! 生翌 铝6 5 7 9 29 5 3 8 75 9 3 7 6 8 2 4 06 3 1 4 - 3 99 6 9 6 53 6 24 7 5 1 2 0 06 3 54
16、 - 5 61 0 1 7 7 1 2 1 16 3 2 2 2 姜黄素的药时曲线与药代动力学参数姜黄 素混悬液灌胃后,各时间点姜黄素的血药浓度均在 检测限之下。姜黄素固体分散体溶液灌胃后,各时 间点姜黄素的血药浓度见F i g2 ,药代动力学符合二 室开放模型,相应的药代动力学参数见T a b2 。 F I g2M e a np I 蛐e o n c e n t r a l l o n - t i m e 恤mo fc m - c m n i ni n m i c ea m r 蚰i ga d m i n i s t r a t i o no f3 0 0m g l 喀一1c u r c u
17、 m i n s e t t dd i s p e r s i e n ( T t ;3 ) 2 3 姜黄素体内吸收结果灌胃给药后3h ,姜黄 素混悬液的吸收率为( 1 1 84 - 2 2 ) ;姜黄素固体 分散体溶液的吸收率为( 7 9 7 2 1 ) ,姜黄素固 体分散体溶液的吸收率是姜黄素混悬液的6 7 5 倍 ( 尸 O 0 1 ) 。 3 讨论 以往姜黄素多以原料药形式给药,绝大部分药 物以原形排出胃肠道,血药浓度极低,体内试验效果 不佳。文献报道大鼠口服o 6 r a g 3 H 标记的姜黄 A 面 万方数据 中国药理学通报C h i n e s e 确册幽g 洲B u l l
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- 姜黄 固体 散体 小鼠 体内 动力学
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