巨噬细胞炎症蛋白-2和细胞凋亡在内毒素诱导急性肺损伤发病中的作用探讨.pdf
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1、第17卷第11期 2 (X)7 年6 月 中国现代医学杂志 C h i n a j o u malo f Mo d e m Me d i c i n e V o 1 . 1 7N o . 1 1 J u n . 2 0 07 文章编号: 1 0 0 5 一 8 9 8 2 ( 2 0 0 7 ) 1 1 一 1 3 0 4 一 0 5 论著 巨噬细胞炎症蛋白一 2 和细胞凋亡在内毒素 诱导急性肺损伤发病中的作用探讨* 肖 敏, 范 红, 文富强, 冯玉麟, 王刚 ( 四 川大学华西医院 呼吸科, 四 川 成都 6 1 0 0 4 1 ) 摘要: 目 的 探讨巨 噬细胞炎症蛋白一 2(M IP
2、一 2 ) 和细胞凋亡在小鼠内 毒素诱导急性肺损伤发病机制中 的 作用。 方法以 脂多 糖气管内注射建立小鼠急性肺损伤模型, 进行肺组织病理、 肺水含量、 支气管 肺泡灌洗 液白细胞总数和中 性杠细胞分类计数、 T N F 一 a和M IP一 2 浓度检测, 并作肺组织凋亡细胞计数。 结果 气管 内 注 射LPS 后, 肺水含黄、 肺泡灌洗液白细胞总 数和中 性粗细胞分类计数、 T N F 一 。和MIP 一 2 浓度及肺组织凋 亡细胞计数均明显升高, 且随时间 推移呈逐渐变化的趋势。 结论 MIP 一 2 是炎症早期的 促炎 性细胞因 子, 其在 早期短期急剧释放可趋化和激活中 性拉细胞并诱
3、导肺组织细胞凋亡, 从而启动与维持炎症反应。 关键词: 巨 噬细胞炎症蛋白一 2 ; 细胞调亡; 急 性肺损伤; 发病机制 中图分类号: R 一 3 3 2 ; R 3 9 2. 12文献标识码: A ROl e o f ma c r o Pha g e i 曲a r 。 刃 a a t o ry P rot e i n 一 Z a n da P o P t o s i s i nP a tho g e n e s i s o f mu ri n e a c u tel u n g i nju ry i n d u c e db y l i P o P o l y s a c c h a r
4、i d e * X I A OM i n , FANH o 略, WE NFu一 q i a n g , F E N GY u 一 l i n , WA N GG a n g (D eP叭me形ofR e sP乙r 以 O ryMed icins, W es t Chi naH 呷it 诚 Sich uan 乙 rni,rs 娜 晶召 卿2 认S ic h uan 亩口 04了 , P. R , Chin a) A b s t ra c t : o bj e 币v e 1 To in v e s 巨 护 teth e rD leofm ac o p h a 罗i nllamm ato叮脚te
5、i n伽I P)Zari d aP o p to s i s i n p a th o 罗 n e si s o f m u ri n e a c u te l u n g i 可 u 叮i n d u c e d b y li 即州” ac c h 面d e . Me 山 o ds The m o u s e m o d elofac u t e l u n g inj u 叮w ase s ta bl i s h e d v i a i n t r a tr a c h e ali n s t ili a t i o n o f l i 即钾l y s ac c h arid e ( Ll
6、 石 ) , w h il e th e c o n 加1 脚u P s was a p P li e d 杭 ths 山n e . The 而c e w e rek 亚d at6 h , 1 2 h , 2 4 h afte r i n still a t io n OfL PS o r s al i n e . B ro n c h o al v e ol arlav铭 e fl u i d (B A 切 and l u n g s p e c i m e n s we,ac q u i o d . TOtalwhi te c ellc o u n t , d 溉, n ti alc o
7、u n t ofn e u 加p 妞 i n B A LF wered e 一 te c te d The c o n c e n 加ti o n ofTNF 一 a and M I P 一 Z in B A 甘w asd e te rmi n edb y E ll S A .R a ti o ofwet tod 叮wei gh t of l u n g ti s s u e s w asal s o d e te c te d .The l u n g ti s s u e s w e res ta i n n e d b y te rmi n al 一 d e o x y n u c l
8、e o ti d y l tran sferase m e d i a te d n i c k e n d l abe 五 n g (T U NEL) ,a n dc o u n t e dn u m b e 玲ofa P o p to s i s c ells was a c q u i re d withi m a g e a n al y s i s so ft w are. 【 R e s ul ts To以w h i t e c e ll c o u n t ,d i ffere n ti dc o u n t ofn e u trop h il ,ra ti o ofw e t
9、t o d 汀w e i g h t ,c o u n te d n u m be rsof a p o p to s i s c e ll s and c o n c e n t r a t 1 o n ofTNF 心 and M I P 一 Z i n B A LF i n LPS 一 i n d u c e d A llofm i c e werei n c re as e d c o m - p ared 杭 t h c o n trol 脚u p s (P 0. 05) 。 而 L P S6 h 组白细胞总 数较盐水对照各组显著增加, LPS12h 组白细胞总 数进一步增加, 24h
10、 达最高峰。 I J P S 组与N S 组各相 应时点相比,白 细胞总数分别增加3 .2 、 7 .7 和3 4 .0 倍, 差异均有显著性( P 0. 05) 。而L P S 组M I P-2 浓度比N S 组显 著增高。 L p S6 h 组M IP 一 2 浓度最高, L p slZh 组明 显下降, L PS 24h 组最低, 呈逐渐下降的趋势。L P S 组与N S 组各相应时点相比, M I P 一 2 浓度分别增高 了8. 5 、 2. 5 和2 .0 倍, 差异均有显著性( 尸 0 .0 5 ) 。 而LPS6 h 组M I P 一 2 浓度极高, 1 2 h 后明显 下降,
11、 2 4 h 最低, 呈逐渐下降的趋势。L P S 组与N S 组各相应时点相比, M IP 一 2 浓度分别增高了8. 5 、 2. 5 和2 .0倍, 差异均有显著性( P 0.0 1 ) 。这与肺泡灌 洗液白细胞总数、 中性粒细胞分类计数、 肺水含量以 及H E 染色肺部炎症的变化趋势正好相反, 提示: M IP 一 2 可能是炎症早期的 促炎性细胞因子, 其在炎 症早期的短期急剧释放可能趋化和激活了中 性粒细 胞等炎细胞, 使之在肺内大量浸润聚集, 从而启动与 维持炎症反应。关于M IP一 2 的产生机制, 目 前研究 不多。 5 化I N B R E C H E R等16 1研究认为
12、M I P 一 2 的表达 主要是被G s K 一 3 p的缺失所影响。L Fll lln 则认为 M IP 一 2 的产生部分依赖于A S K I /J N K 从P 一 1 通路的 激活。 其确切的产生机制有待进一步的 研究。 本实验中,笔者也发现气管内注射L P S 后6 h 即可见每个高倍视野下有较多的凋亡细胞, 12h 后 凋亡细胞数进一步增加, 24h 后满视野可见大量凋 亡细胞, 而N S 组每个高倍视野下凋亡细胞仅偶见, 提示细胞凋亡可能也参与了A U的发病。 YJI N等圆 发现, 在A LI渗出阶段, D A D ( 弥漫性肺泡损伤) 是 以炎症、 纤维蛋白 性透明膜和细胞
13、碎片为特征, 肺泡 细胞凋亡是D A D最主要的 病理改变。H O M A S 等l81 则认为, A U早期肺组织细胞凋亡增加, 中性粒细胞 等炎细胞凋亡延迟, 肺损伤加重; A H恢复期增生的 内皮细胞、 成纤维细胞等凋亡, 肺组织发生重构。 D ES O U Z Allgl 也发现内皮/ 上皮细胞凋亡增加和炎 症细胞凋亡减少与A U的发生密切相关, 并推测用 特异的凋亡调节剂治疗A ll可能是一种神奇的治 1 3 0 7 疗策略。 本研究中笔者发现, 炎症早期M IP一 2 大量分 泌, 后期肺组织细胞大量凋亡, 推测肺组织细胞凋亡 可能与炎症早期M IP一 2 的短期大量释放有关。 有
14、进 一步的研究发现, M IP 一 2 和凋亡细胞之间可相互影 响, 相互作用, 关系密切。如 K A L E H U A 10 就发现 M IP 一 2 在海马 神经元细 胞的 生长中 有自 分泌和旁分 泌作用, 并发现MP 一 2 可诱导海马神经元细胞凋 亡。 也有研究发现细胞凋亡可反过来调节MIP 一 2 的 分泌。 IYo D A均发现腹腔内 注射凋亡细胞诱导了 M IP一 2 的表达和中性粒细胞浸润。 N E F F 等1浏 气管内 注人F A S 激活的 单克隆抗体Jo: 诱导了 肺泡灌洗液 M IP 一 2 和K C 产生, 而急性肺损伤加重。 Z H A N G 脚 拔 现凋亡
15、细胞被巨噬细胞吞噬后可主动调节LPS 刺 激所导致的细胞因子的分泌, 使免疫抑制性细胞因 子如 IL 一 10 的分泌增加而促炎性细胞因子如 T N F 一 a、 IL 一 8 的分泌被抑制, 提示凋亡细胞可改变 巨噬细胞的生物学行为。 M IP 一 2 是炎症早期的促炎性细胞因子, 其在急 性肺损伤早期短期急剧释放可能趋化和激活了中性 粒细胞等炎细胞, 使之在肺内大量浸润聚集, 从而启 动与维持炎症反应。而炎症早期肺组织细胞凋亡增 加,中性粒细胞等炎细胞凋亡延迟, 肺损伤逐渐加 重。M IP 一 2 和凋亡细胞之间可相互影响, 相互作用, 其在A LI的发病中可能都起了至关重要的作用。 若
16、能在A U的早期采用M IP 一 2 单克隆抗体, 与M IP的 受体特异结合, 阻止MIP 发挥作用, 通过细胞因子 来调节免疫反应, 则可能大大降低A LI的发病率和 死亡率。 或者在A ll早期用凋亡抑制剂阻断靶细胞 凋亡, 则可减轻组织、 器官损伤; 在A LI恢复期调节 靶细胞的凋亡速率, 则有助于肺组织的恢复和重构。 因此, 进一步从细胞因子、 细胞凋亡等方面研究A H 的发病机制为A U的预防和治疗提供了更广阔的 前景和思路。 参考文献: 1 U P I ) I N C O 钾 M , W I L K I N S . 1 ,a s 一 m edi at ed al v e o l
17、 ar即i th el i alc ell apopt os i si nacu t el u ng i nj l 】 ry :伍e nd o r辰J .C ri tC are M e d , 2 (X)2 , 3 0 (7 ) : 1 667 一 1 6 6 8 . 2 IJ I NY ,C H O I A M .C yt oprote ctio nofh emeO x y g e n as e-l lc ax bon m o n 而d einl u n gi nj 叼 田.P , A mTho ra csoc ,2 (X5 ,2 (3 ) : 2 3 2 一 2 3 5 . 3 B O S
18、 M AK, FAN E L L I V , R A N I E R IV M . A c u t ere s P irato 可d i s - t re s ss ,d rnm e :u p d at eo nt h el a te s t d e v el 叩m e n tsi nb as i cand 中国现代医学杂志第 17卷 c l i ni cal re search明. C urr o p i nA , th e s io l , 2 (X)5 , 1 8(2 ) : 1 3 7 一 1 4 5 1 2 1 J I A N GP , WA N GJ C ,Q I A NG S ,
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