慢性支气管炎动物模型研究进展.pdf
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1、2 8 年8 月 第1 8 卷第8 期 中国比较医学杂志 C H I N E S EJ O U R N A LO FC O M P A R A T I V EM E D I C l N E A u g I 】s t ,2 0 V 0 1 1 8N o 8 慢性支气管炎动物模型研究进展 钱伯初,史红,郑晓亮 ( 浙江省医学科学院药物研究所,杭州3 1 0 0 1 3 ) 驴o 8 嘞 9 i 综述与专论1 5 目e 吩e a 、! , 【摘要】慢性支气管炎是呼吸系统发病率和死亡率高的一种重要原因,临床和基础研究进展缓慢。吸人烟 雾、空气污染物与职业接触慢性刺激传导气道是慢性支气管炎发病的关键因素
2、。近年来虽提出各种各样动物模 型,但具实用价值者仍极有限。复制慢性支气管炎动物模型有周期长、个体差异大、检测困难及可靠性差等问题。 本文简要介绍烟熏、吸入S 0 ,与气管内滴注脂多糖等最常用的慢性支气管炎动物模型的研究进展。将有益于抗慢 性支气管炎药物研究时的更多选择应用。 【关键词】慢性支气管炎;模型,动物;吸烟;二氧化硫;脂多糖类 【中图分类号】R 3 3【文献标识码】A 【文章编号】1 6 7 1 7 8 5 6 1 2 0 0 8J 0 0 5 3 0 5 D e V e l o p m e n to fA I I i m a lM o d e l so fC h r o I l i
3、cB r o n c l l i t i s Q I A NB o - c h u ,S H IH o n g ,z H E N GX i a o 一“a I I g ( I 鹏t i t u t eo fM a t e r i aM e d i c a ,Z I I e j i a n gA c a d e m yo fM e d i c a ls c i e 眦朗,H a n g z l l o u3 1 0 0 1 3 ,C h i n a ) 【A b s t 腿c t 】 c h m n i cb m n c h i t i gi sas i 印i f i c a n tc a u
4、赞o fm o r b i d i 哆粕dm o r t a l i 哆o f 陀8 p i r 砒o r yd i 舱a s ,h o w e v e r ,t l I e d e v e l o p m e n to fc l i n i ca n dh s i cr e s e a r c ho nc h r o n i cb m n c h i t i 8i 8f hf m me n o u g l I C l l r o n i ci r T i t a t i o ft h ec o n d u c t i I l ga i r w a y 8b y 讪a l e d 叫b s t
5、 粕c 髓,m ti m p o r L a n t l yc i g a 陀n es I k e ,a j rp o l l u t i ,a n d c u p a t i o n a I 既p u 嘲,i 8t h o u g l I t t ob eak e yf 如t o ri nt h e p a t h o g e n e s i so fc h m n i cb m n c h i t i s I nr e c e my e a 陪,v e m l 卸i m a l 删甜e 1 8o fc 1 1 r o n i cb m n c h i t i 8h a v eb nd e
6、v e l o p e d ,b u tt I I e i r p m c t i c a l i t y8 糟8 t i l i m i t e d ,b e c a u o ft h e i rl o n gp e r i o do fp 陀p 啪t i o n ,c o n s i d e r a b l ei n t e r i n d i v i d u a lv a r i a t i o n ,d 蕊c u hm e 鹊u 陀m e m 卸d 仰c e 嘣nd e p e n d a 拭l i t yo fe x a m i n e di n d t x e 8 T h i sp
7、 a p e ri n 协D d u c e s 妯e f l yt h e 陀跎a 咒hp m g 陀聃0 fm 船tc o m m o I I l yu 靶d a l l i m a lm o d e l g0 fc 啪I I i cb m n c h i t i s ,e s t a b l i s h e db yt o b c o 啪o k e ,S 0 2a n dl i p o p o l y 明c c h a r i d e ( e n d o t o 】【i n ) 1 1 l o 卸i m a lm o d e l 8 a 陀u 柚t op m v i d er 屺wi d
8、 e af o rt l l es t u d y0 fc h m n i cb m n c h i t i sa n dd e 、,e l 叩m e n to fn e w 卸t i - c I l r o n i cb m n c h i t i sd m 轳 【K e yw o r 由】 C h n i cb m n c h i t i 8 ;A n i m a lm o d e l 8 ;c i g a 弛仕e8 m o k e ;s 0 2 ;l i p o p o l y 柚c c h a r i d e ( e n d o t o x i n ) 慢性支气管炎是支气管、支气管黏膜
9、及其周围 组织的慢性非特异性炎症,是一种严重危害中老年 人健康的常见病,我国5 0 岁以上人群的患病率可达 1 5 左右。临床症状以反复发作的慢性咳嗽、咳痰 或伴有喘息为特征,其发病系与呼吸道反复感染、长 期吸烟、环境微粒慢性刺激与过敏等因素长期综合 作用有关。当病情缓慢进展,并发阻塞性肺气肿或 慢性肺原性心脏病时,难以迅速有效治愈。 慢性支气管炎的主要病理改变是支气管黏液腺 腺体增生、黏液细胞分泌增多,腺体内黏液占浆液的 比例及酸性黏液物质增加,以及肺泡和腺导管上皮 细胞化生。慢性支气管炎的另一病变是气道阻塞, 气道通路显著扭曲和整个支气管树普遍狭窄。大气 道阻塞系由于黏液腺扩大黏液分泌增加
10、及黏液堵 塞,严重黏液腺增大可使气道阻力增加2 4 倍。同 时由于软骨萎缩或炎症使大气道丧失支撑作用,细 支气管炎使气道壁增厚,黏液和脱落细胞致气道狭 窄,扭曲,肺泡丧失依附导致气流阻塞【。 慢性支气管炎由于病因复杂,临床症状多样,病 程反复迁延,使动物模型的合理模拟及观测指标的 通讯作者】钱伯初( 1 9 3 9 一) ,男,研究员。研究方向:药理学与毒理学。电话:0 5 7 1 8 眩1 5 6 2 7 、1 3 9 5 8 1 1 4 5 4 5 。B I n B i l :q i l m b o c h u 州I m 。 万方数据 中国比较医学杂志2 0 0 8 年8 月第1 8 卷第
11、8 期 c l I i nJc o m pM e d 。A u g I I s t2 0 0 8 ,V o I 1 8 N o 8 客观、精确与量化带来很大难度,研究进展甚缓,多 数研究仍停留于应用传统经典方法,近年来虽有新 的探索,但实用者甚少。动物模型常用接触烟雾、 s O ,、脂多糖( 内毒素) 、酶和肾上腺素能、胆碱能药物 或促分泌素等复制上述病理变化旧1 。另外还有吸入 镍或硝酸复制细支气管炎模型及犬自发性慢性支气 管炎和猪地方性肺炎等模型,但均应用不广。本文 简要介绍几种常用慢性支气管炎动物模型研究的若 干进展,以供研究工作者参考。 1 烟熏法 吸烟所致烟雾对呼吸道的长期刺激是慢性
12、支气 管炎最重要的病因,纸烟所含的焦油和菸碱可增加 副交感神经兴奋性,使支气管收缩痉挛,增加气道阻 力;同时,支气管黏膜腺体增生与肥大,杯状细胞增 生与鳞状上皮细胞化生,黏膜分泌增多与积聚,上皮 细胞纤毛运动受抑制;黏膜充血、水肿,肺泡吞噬细 胞功能降低,使气道净化能力减弱,均易引起感染。 吸烟时间愈长,烟量愈大,患病率也愈高。吸烟者的 患病率比不吸烟者高约2 8 倍。戒烟后可缓解病 情,使症状减轻或消失。烟熏法复制慢性支气管炎 动物模型已有成功应用。 1 1 小鼠、大鼠模型 大鼠烟熏2 5 支纸烟4h ,d 持续2 6 周复制成 亚急性慢性支气管炎模型,最初引起基底细胞增生、 随后表层上皮浆
13、液细胞化生及新形成的黏液细胞增 生和由于细胞肥大使上皮增厚。并有喉和近端气道 黏膜下腺肥大与气管黏液量增加,近端和末梢气道 上皮及肺泡上皮增殖b 。烟熏停止后气管、近端气 道和远端细支气管分泌细胞数量分别于9d 、1 0 2 1 d 、4 3 。8 4d 逐渐恢复到对照水平。方朝义等将大鼠 置于lm 3 烟室,用刨花、锯末、烟叶各5 0g ,烟熏3 0 I I l i n ,2 次d ,持续3 0d 可复制模型n 。李庆云等b3 将 大鼠置于1 5m 3 烟室,用锯末1 1 0g 、烟叶1 0 。1 1g 、 辣椒3 4g 和硫磺0 4 0 6g 烟熏3 0r n i n ,烟雾浓 度约2 0
14、 0n m 3 ,1 次d ,6 次周,连续7 周建立模型。 烟熏法还用于转基因和基因敲除小鼠及大鼠和豚鼠 的模型复制。 国内应用的小鼠模型有:高风辉等将小鼠置于 l0 0 0m L 广口瓶,上口封以薄膜,膜上有通气小孔, 下口连有三通的一端接注射器,另一端连接点燃的 香烟,用注射器连续吸注纸烟烟雾,每次加0m L ( 烟 雾浓度为4 ) ,烟熏3 0I I l i n 。8 一l od 烟熏2 次,1 0d 后1 次d ,连续2 个月后处死动物,观察支气管炎症 细胞浸润、分泌物和上皮细胞脱落程度;测定黏膜上 皮细胞增生的程度1 。黄景彬等将小鼠置于( 加 4 0 3 0 ) c m 玻璃缸,
15、缸内置一含3 0g 刨花的瓷碗, 在点燃的刨花上撒少量辣椒粉并随即盖上纸盖,纸 盖正中留有约6c m 5m m 的缝隙以便出烟,刨花和 辣椒粉暗燃产生烟雾以刺激小鼠,2 次,d ,每次3 0 m i n ,持续6 周,7 周后改为1 次,d ,持续至1 0 周。观 察小鼠气管壁黏膜及纤毛形态学变化、数量、长度、 直径、分布与超微结构“ 1 。 1 2 豚鼠模型 烟熏所致慢性支气管炎由于小气道重塑导致气 流阻塞,严重影响肺功能。但动物模型常忽视对气 道的影响旧j 。W r i 小t 等探讨豚鼠烟熏模型气流阻塞 及小气道重塑的肺结构变化,评价解剖损害与生理 学改变的相关性。烟熏1 0 支纸烟d ,
16、产生1 1m 只烟 碱、1 6 1 9 焦油和1 1m gC O ,豚鼠置于小室对鼻吸 入,5d 周,连续6 个月,碳氧血红蛋白含量约增加 5 。烟熏结束后测量气道形态学指标,并与肺功能 试验作相关性分析。气管切开用压力敏感体积描记 器测量肺功能,动物仰卧于体积描记器内用4m L 潮 气量通气7 0 次I I l i n ,自然呼吸时阻塞气管内管测量 功能残气量( F R C ) 。自然呼吸潮气量下测量气道 阻力、肺总量( T L C ) 、残气量( R V ) 。动物放气至R V 后充气至T L C 再缓慢放气至R V ,获得压力容积曲 线。计算呼气储备量( E R V ) 和肺活量( V
17、C ) 。用 F R c 减去E R V 计算R v 。测量3 0c m 水压的肺容量 和静态顺应性表示肺弹性。在P V 曲线线性段的2 1 0c m 压力间测量顺应性。以用力呼气法计算气 流率,即先充气至1 1 L C 后以气道压一5 0c m 快速放 气直至呼气流达最小,据此计算最大呼气流速 ( P E F ) 、ls 用力呼气量( F E V 。) 、2 5 一7 5 肺活量 的流速( F E 民竹) 、用力肺活量( F v C ) 和F E v 0 。, F v C 。用形态测定法测量气腔大小,即在显微镜下 随机选取2 0 个视野,计算肺泡壁间平均距离,计算 肺实质容积积分,用形态学测
18、量原则计算气腔大小 ( h ) 引。 豚鼠慢性烟熏显著增加气道壁厚度和小气道壁 的粘性胶原纤维数量及L m ,气腔大小与v C 、F R C 、 R V 、r L c 和静态顺应性呈显著正相关。粘性胶原纤 维增加与P E F 和F E V 0 1 ,F v c 呈负相关,与气道阻 力正相关,与肺容积无相关性。该研究证明烟熏引 起豚鼠小气道重塑,小气道扭曲和狭窄,产生类似于 人的气道阻力增加训,该模型适用于观察药物对慢 万方数据 中国比较医学杂志2 8 年8 月第1 8 卷第8 期c l l i n Jc 鲫pM e d ,A u 耐2 0 0 8 ,V 0 1 1 8 N o 85 5 性支气
19、管炎的气道变化。 1 3 大动物模型 气管切开羊、犬及正常犬和猕猴等多种动物亦 用于烟熏法。然而,气道病理学和黏液变化等常用 形态测量指标不如大鼠模型显示良好的特征。有作 者报道羊烟熏4 8 支纸烟d 持续5 周引起气管腺 体肥大,然而猴烟熏1 2 支纸烟d ,5d ,周持续6 月气 道上皮并无异常改变。气管切开犬烟熏1 2 支纸烟 d 直至1 年引起腺增生及腺黏液细胞增加、气管上 皮增生和支气管上皮核非典型化,但少数犬出现肺 炎和死亡。气管切开犬烟熏1 0 支纸烟,d ,2 6 月内 6 ,9 犬显示黏液高分泌,但R e i d 指数无显著增加。 犬经与口导管相连的面罩烟熏6 。1 2 月引
20、起气管上 皮基底细胞增生、气管和大支气管杯状细胞增生和 支气管周围单个核细胞炎症。大动物烟熏法作为慢 性支气管炎模型存在费用昂贵、每组动物数量较少 和伦理问题,实际应用的可能甚小。 2 S O :法 吸入刺激性气体s 0 :复制慢性支气管炎,能可 靠地引起慢性支气管炎病理变化和气流阻塞。大 鼠、仓鼠和犬可用于该模型制作,大鼠吸人s 0 ,3 0 0 4 0 0p p m ,5h d ,5d 周,连续3 。6 周引起气管黏膜 下腺肥大和小气道上皮黏液细胞增生和化生,伴有 较多的酸性黏液素。黏液细胞增生和化生可持续5 周,上皮分泌细胞数量随S O ,接触时间与浓度而增 加。另有报告大鼠吸入S 0
21、22 3 0 2 5 0p p m ,5h d ,5 d ,周,连续4 5 周,除增加黏液细胞数和黏液糖蛋 白外,并有纤毛丧失、气道轻微炎症、前炎症细胞因 子表达增加和对乙酰甲胆碱的气道反应性增加1 。 B u 删。大鼠吸人3 0 。4 0p p m 的低浓度S 0 2 , 1h ,d ,5d 周,连续1 2 周,显著增加支气管周围淋巴 和嗜中性细胞浸润与支气管肺泡灌洗液的嗜中性细 胞和巨噬细胞、纤毛丧失、灶性鳞状化生。停止接触 3 周后少数大鼠显示局部化脓性支气管炎,但未见 黏液细胞增生或化生,提示低浓度S O ,仅能引起大 鼠炎症反应,由于B u 蹦。大鼠不常用于呼吸毒理 学,故该品系大鼠
22、对S O :及其它毒物的反应有待更 多的观察。叙利亚仓鼠慢性吸入S O :可发生近端气 道黏液细胞肥大和增生。家兔吸入2 0 0 。3 0 0p p m S 0 2 ,3h ,d ,5d ,周,连续8 周可引起急性或亚急性气 管炎和支气管炎,发生鼻液溢、咳嗽和吐痰。因家兔 缺少大鼠和犬所具有的黏膜下腺,故特征性病变较 少,组织学仅显示气管上皮增生和黏液细胞增 加。 犬经气管切开吸入S O :5 0 2 0 0p p m 或口鼻吸 入5 0 0 一6 5 0p p m ,2 5 次,周,连续3 1 3 月发生支 气管黏膜下腺肥大及支气管与细支气管上皮黏液细 胞增生和肥大,但未见气道炎症。另报告犬
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