宫内移植的免疫学研究进展.pdf
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1、书书书 文章编号: 1007 -8738 (2006) 02 -0270 -03 宫内移植的免疫学研究进展 马 芳综述 王智彪审校(重庆医科大学生物医学工程系医学超声研究所,重庆 400016 = ) 收稿日期: 2005 -07 -26; 修回日期: 2005 -09 -20 基金项目:留学回国人员科技活动择优资助项目 (No. 2005-85) ;国家 教育部 “长江学者与创新团队发展计划” 创新团队资金资助 (No.2004-IRT0454) 作者简介:马 芳 (1976 - ) ,女,四川达州人,博士生. Tel: (023) 68485022;Email:mafangmed yaho
2、o. com. cn 关键词 宫内移植;移植免疫;移植物;T 细胞;NK 细胞 中图分类号 R318. 06 文献标识码 A 随着应用于某些遗传性疾病产前诊断的宫内羊膜腔穿刺 术和绒毛活检术的普及,越来越多的遗传性疾病已能在妊娠 早期明确诊断,为出生前子宫内介入性治疗创造了先决条件。 目前,宫内移植(intrauterine transplantation,IUT) 或宫内基因 治疗作为遗传性疾病出生前一种有希望的治疗方法,已用于 动物实验研究和少数临床病例中。尽管 IUT 的研究已能为某 些产前诊断的严重遗传性疾病 (如 SCID) 提供新的治疗方法, 但由于对胎儿免疫发育和 IUT 技术本
3、身的限制,IUT 在临床 的应用目前还不成熟。IUT 是在发育中的胎儿进行的,其移 植免疫的特点与成年个体移植免疫是不同的。我们对 IUT 的 研究进展进行了简要综述。 1 宫内移植 (IUT) 的应用 1.1 IUT 的动物实验研究 IUT 是指将适当的载体 (如逆转 录病毒等或经过遗传修饰的干细胞) ,输入到子宫内发育的 胚胎中,使之在特定的器官长期表达,以纠正疾病造成的 (或 将要造成的) 病理缺陷。在各种动物中进行的 IUT 实验研究, 已获得不同程度的成功,尤其是绵羊和恒河猴的同种移植备 受关注,已观察到持续的移植物移入、绵羊的 IUT 嵌合体可 达 29%1,恒河猴也大于15%。绵
4、羊胎儿也是异基因移植允 许的移植物,已用人、山羊和猪的造血干细胞 (haemopoietic stem cell,HSC) 进行了 IUT 移植,提示 IUT 能够跨越种系的 障碍而形成造血嵌合体。实验证实,小鼠是研究人类 IUT 的 良好模型,在供体细胞的增殖优势大于宿主细胞时,IUT 是 有效的。目前许多小鼠的 IUT 已获得成功,对非肥胖性糖尿 病和重度联合免疫缺陷病 (nonobese diabet/ severe combined immunodeficiency disease,NOD/ SCID) 小鼠的 IUT 研究进一步 提示淋巴样的移植物也存在一定的可接受性。在 NOD/
5、SCID 小鼠和 地中海贫血小鼠中进行的 IUT 中,都观察到 HSC 有 较高的嵌合率,可能归功于移植物的竞争优势。IUT 在小鼠 的成功为临床治疗带来了希望。IUT 广泛采用 HSC 移植,并 获得很高的嵌合率 2,但也用其他细胞进行移植 (如干细胞 和许多组织的前体定向干细胞) 都可能成功移植。人的间充 质干细胞 (mesenchyme stem cell,MSC) 已被用于胎羊的移植, 该细胞可分化成软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞、心肌细胞、骨 髓基质细胞和间质细胞。骨髓和胎儿肝脏中都含有 MSC 和 HSC,在对肌肉营养失调的小鼠进行 IUT 后观察到有发育良 好的骨骼肌肉 3,MSC
6、移植后的嵌合和分化也在研究中。肝 细胞有效的 IUT 为先天性代谢性疾病的治疗提供了希望,IUT 肝脏移植已在大鼠获得成功 。Takahashi 等 4将羊膜上皮细 胞通过腺病毒载体导入肝细胞基因后进行 IUT 后能够表达大 鼠胎肝细胞产物,表明胎儿环境能够传递基因表达。 1. 2 IUT 的临床初步应用 IUT 已对在临床上许多疾病进行 了尝试,如血液系统缺陷性疾病 (血红蛋白病) 和慢性肉芽肿 病,但是目前对 / 地中海贫血的 IUT,都未见有持久的红 细胞系统移植物移入 5。移植物移入的障碍可能与胎儿的 NK 细胞或 T 细胞免疫防护有关。但并不是 IUT 失败的主要 原因。IUT 免疫
7、的宿主不同于普通的移植宿主,它存在自身 的特殊性。母体的免疫系统可保护母儿免受感染,因此,认 为在妊娠的前 3 个月胎儿的免疫发育是延迟的,但当胎儿的 免疫屏障或母体的免疫系统对某种易感因素失去防御作用 时,胎儿则很快发生感染。这也许是淋巴细胞在妊娠前 3 个 月时能保护胎儿的有利因素。对胎儿淋巴细胞的发育和分化 目前还知之甚少,但了解胎儿免疫系统的发育对理解 IUT 免 疫是十分重要的。 迄今,已有 42 例通过进行 IUT 的临床病例用于治疗各种 疾病,成功的病例见于免疫缺陷性疾病,如裸淋巴细胞综合 征 (bare lymphocyte syndrome) 和 SCID,后者成功移植包括伴
8、 X 染色体连锁的疾病和以 NK 细胞为特征的 SCID,成功的标 准是期望出生后能获得细胞免疫功能。如果出生后能通过 IUT 来治疗 SCID,那 IUT 就值得质疑了,因为 IUT 本身就有 一定的危险性,包括感染和移植物抗宿主疾病 (graft-versus- host disease,GVHD) 。同样,IUT 的这些危险因素在出生后仍 然存在,而且用目前的临床资料来比较 IUT 与出生后移植的 优越性是不足的。如果说在 SCID 移植的患者发生的 GVHD 是由于母体淋巴细胞引起,则可认为 IUT 是有利的 6。 2 IUT 的主要移植免疫反应 2. 1 IUT 的免疫特点 胎儿时期
9、诱导移植耐受所需外源性 072ISSN1007 -8738 细胞与分子免疫学杂志 (Chin J Cell Mol Immunol) 2006, 22 (2) 细胞相对甚少,对供体影响小,同时母体的子宫是较理想的 “隔离室” ,除可防止无微生物侵袭外,母体的生理调节作用 还可保证胎儿的营养、生长发育。目前认为 IUT 可能有利于 诱导移植免疫耐受,首先胎儿高速的生长为移植物的获得提 供了机会;而更重要的是,胎儿没有发育完善的免疫系统对 外来组织不产生明显的排斥反应。IUT 对疾病的早期治疗非 常有效,尤其是先天性疾病 7。由于胎儿时期对异体抗原的 反应表现为免疫耐受,不易发生免疫排斥反应,所以
10、无须作 组织配型即可直接移植。而且移植后也不必用免疫抑制药 物,故不会产生免疫抑制药物引起的副作用 8。 IUT 中移植物的来源主要是同种胎儿的脐静脉和经修饰 的自体干细胞。IUT 中输入到胎儿体内的常用途径是经脐静 脉和经胎儿腹腔,其迁移空间主要是胎儿的肝脏和骨髓,引 起免疫排斥反应的免疫细胞主要是由胎儿胸腺产生的 T 细胞 和 NK 细胞,但因其数量十分有限,且功能也发育不完善。 IUT 也可同出生后的移植联合使用,已证实 IUT 联合出生后 的移植对治疗疾病是有效的。 由于 IUT 可跨越种系障碍成功地形成嵌合体,因此使利 用 IUT 移植异源基因的器官成为可能。宫内胎儿的特殊生理 环境
11、在 IUT 中一般不进行组织配型,而且 IUT 已跨越了种系 间的障碍,说明 IUT 由组织相容性抗原引起的宿主抗移植物 反应 (HVGR) 反应是极其微弱的。但由于人的供体心脏不可 能是活的,所以已开始了对大鼠心脏异体 IUT 的实验研究。 器官移植排斥是移植物中的免疫活性细胞针对宿主体内 组织相容性抗原而发生的免疫应答,虽然 IUT 的宿主免疫系 统的功能尚缺乏,但因移植物中没有足够数量的能识别宿主 组织相容性抗原的免疫活性细胞,而 IUT 中采用的多数是经 过目的修饰后的干细胞,所以 GVHR 也是不显著的。用不同 的测试方法证实,IUT 后宿主特有的 IUT 免疫耐受可使移植 物得以发
12、育成熟直到出生。在移植物中各种成熟细胞在诱导 免疫耐受的重要作用仍然在研究中 9。 2. 2 IUT 移植免疫与 T 细胞 宫内胎儿中的主要免疫细胞 是胸腺 T 细胞和 NK 细胞,但数量有限,且功能发育不良,而 母体的免疫细胞是不能通过胎盘屏障进入胎儿体内的。在妊 娠 14 15 wk,胸腺内 T 细胞在解剖学上成熟,是发育的一个 里程碑,也是进行移植的最佳时间。只有小于 1 106的 T 细 胞在妊娠 14 wk 分布在外周血中 9,虽然这个数目对于有效 的抗原特异反应是不够的,但是一定比例的 T 细胞群能够激 活主要组织相容性抗原反应。妊娠 15 wk T 细胞在胸腺外的 组织迅速累积分
13、布,对外来组织的排斥可能性增加,然而即 使胸腺完全成熟,T 细胞也只有在晚期的胎儿组织中观察到。 在 IUT 的 HSC 移植期间,供者的前体细胞可能需要几周的时 间在胸腺里形成克隆和促成 T 淋细胞的选择。在移植期间, T 细胞可能对供体细胞发生反应性的增殖而促成对移植物的 排斥反应,这也提示我们要更清楚地理解随着胎儿发育的免 疫系统发育与移植物的作用。 随着胸腺的成熟,T 细胞的发育开始多样化。CD56 + 自 然细胞毒性 T 淋巴细胞在中孕期的胎儿中出现的比例和成人 接近。在胎儿时期发现高表达 / 受体的 T 细胞,/ T 细 胞主要与 / T 细胞联合介导移植排斥反应。胎儿和新生儿 V
14、 链的受体组成和成人有一定的差异。胎儿 T 细胞的功能 研究日益受到关注,混合淋巴细胞的培养检测到 9 周胎儿肝 脏的 T 淋巴细胞可通过同基因细胞的刺激而增殖。体外培养 的胎儿 T 细胞的功能存在一定缺陷,如细胞毒性,从脐血中 分离的 T 细胞穿孔素表达减弱。一些重要的与 T 细胞功能有 关的蛋白表达,如 CD3 和 CD28 在新生儿和成人表达水平相 同,而新生儿在信号转导中这些蛋白功能减弱,而且新生儿 T 细胞当激活 CD3 和 CD28 不能增加 CD25、CD154 和 CD178 配体的表达。出生时外周 T 细胞群主要由原始未致敏的 T 细 胞 CD45RO - CD45RA +
15、和少量 CD45RO + CD45RA 的记忆 T 细 胞组成,而大量的 CD45RO + CD45RA - T 细胞在中孕胎儿的 血液和脾中也可见。T 细胞表面抗原的表达与胎儿 T 细胞的 激活关系仍然不清楚,目前认为 T 细胞功能的减弱和处于胎 儿免疫系统及其未致敏和原始状态 T 细胞可以参与移植细胞 的免疫排斥反应可能存在一定的局限性。 IUT 小鼠胎儿肝脏在出生后被供体细胞融合,没有任何 细胞杀伤和免疫抑制反应,研究发现增加的嵌合体从 0. 2% 5%。在小鼠 T 细胞缺陷的骨髓移植中,IUT 出生后的供体 淋巴细胞与脾细胞有融合。这些研究表明一个低水平嵌合体 显著的转变是通过供体细胞
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