性功能障碍研究的实验动物模型.pdf
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1、6 4 3 第 13卷第7 期 2 007 年7 月 中华男科学杂志 N a t i o n alj o u ma l o f A n d ro l o 舒 V o l . 1 3N o . 7 J u l .2 0 0 7 续 宗j 主 性功能障碍研究的实验动物模型 邓世洲综述; 白文俊, 王晓峰审校 ( 北京大学人民医院泌尿外科, 北京1 000 44) 摘要: 回顾性功能障碍研究的实验动物模型, 以 进一步完善和建立新的建模方法并促进研究成果在动物模型和人 类之间的转换。M E D LI N E 搜索以获取有关性功能障碍研究的实验动物模型方面的文献, 发现关于性功能障碍研 究的实验动物模
2、型种类繁多、 各有所长, 在一定程度上促进了人们对性功能障碍的理解。但没有一种模型能全面 准确地评价性功能障碍。药物在动物模型中的研究结果和人类之间的转换缺乏准确的数据支持。现有性功能障 碍研究的实验动物模型在解释性功能障碍发生、 发展机制, 药物对性功能障碍的作用及其与临床的转换方面存在 不足。 但其提供了改进模型的基本原理和思路, 并保留了很有价值的药物研究成果和临床实验数据。 关键词: 性功能障碍; 动物模型; 药品; 转换医学 中图分类号: R 一 3 3 2; R698文献标识码: A文章编号: 1 0 09一 3 5 91 ( 2 007) 074 拓 4 3 曰 0 4 A 川
3、m a 】 Models ins ex u aiD y s fu n c tion D E N GS h i 一 z h o u , B A I We n 一 u n , WA N GX i a o 一 fe n g 刀 叩 a 材 me心ofUr o l o 群, Peop le 3 Ho胡 i t 记 1 , Peki ng Un俪rs i ty , B e iji ng l0 0 O 4 4 , Chi na COrT e sP o nde nce t o : BAI Wen 一n , E 一 mai l : b a i 一 可1 6 3 . c o m A b s t r a c t
4、: A n i m alm o d e l s i n s e x u ald y s fu n c t i o n w e r e re v i e w e d t o fu rt h e r i m p ro v e t h e m o d e l i n g m e t h o d s a n d t o p ro m o t e t h e e ffec t i v e n e s s ofd ru g e v al u a t i o nt ran s l at i o nfrOmani m alm o d e l s t o h u m a n s . AM E D L I N E
5、s e archw asp e rforme dt o re t ri e v e arti c l e s re l at i n g t o ani m al m o d e l s i n s e x u a l d y s fu n c t i o n . R e s e arch e s o n a v arie tyofa n i m aJm o d e l s i n s ex u ald y s fu n c t i o n , w i t h t h e i r o w n m e ri t s , h a s t o a c e rt a i n e x t e n t c
6、 o n t ri b u t e d t o t h e u n d e r s t and i n g ofs e x u alfu n c t i o n . H o wev e r , n o m o d e l s c o ul d g i v e a fu ll y a c c u ra t e a s s es s m e n t Ofs e x u a l fu n c - t i o n . The e x i s t i n g s e x u alfu n c t i o ns t u d i e s o nani m almod e l s Ofi n t e 印 re
7、 t i v e fu n c t i o n , t h e d e v e l o p m e n t m e c h a n i s m s , t h e e ffec t s o f d ru邵 o n s ex u alfu n c t i o n and t h e c l i n i c alt rans l a t i o n s t i l l h a v e s o m e d e fi c i e n c i e s , b u t w i t h t h e i r b as i c P ri n c i p l e s a n d i d e a s fo r t
8、h e i 哪ro v e m e n t Oft h e mod el s a n d t h e p re s erva t i onOft h e 司u abl e d a ta ofd ru 邵an d cl i n i c a l t ri al s 入 公 t l J A 抽 山 ” 1 ,2 0 0 7 , I J ( 7 ) : 刃. 少 肠 K ey w o r ds: s e x u ald y s fu n c t i o n ; a n i m a l m o d el; d ru g ; t r a n s l a t i o n m e d i c i n e 近些
9、年, 关于男、 女性反应的神经生物学、 心理 学、 生理学研究进展迅速, 用于研究各种性功能障碍 的 动物 模型的出 现 , , 加深了 人们 对性功能障 碍的 认识。本综述将重点介绍一些经常用于性功能研究 的临床前模型。 动物实验研究设计应考虑到被试动物的正常行 为, 如昼夜节律; 实验室的条件, 如: 光照周期等能影 响数据可靠性的因素。这对季节性繁殖者更为重 要, 如: 将雄性仓鼠置于每日 光照时间 12. s h 的条 件下数周, 则会导致梁丸退化引起肇酮水平下降从 而引起繁殖行为减少。观察室的大小和设计也能影 响繁殖行为的表现。例如: 雌性跑动交配行为只能 在测试的场所足够雌性逃离雄
10、性时才能进行研究。 总之, 需要认真考虑测试的条件和实验环境。用临 收稿日期: 2 006 一扔 ; 修回日 期: 2 0()7 一 2 城 巧 作者简介: 邓世洲( 1 9 8 2 一 ) , 男, 湖北恩施市人, 硕士研究生, 从事男科学基础研究。 通讯作者: 白 文俊, E 一 m a i l : b a i 一 wj 1 6 3 c o m 6 4 4 中华男科学杂志2 0 0 7 年7 月第 13卷 床前模型的结果来解释人类疾病时, 应考虑动物性 活动的原始目的是繁衍而人类主要是娱乐。动物性 行为的高度模式化和物种特异性使得向人类的转换 过程变得困难。应用大鼠繁殖行为的研究结果来解
11、释人类性活动的情况引发了人们广泛的争议。因为 大鼠繁殖行为包括交配、 插人延迟和脊柱前凸商数 等 指 标, 而 在 人 类 没 有 与 之 相 应 的 指 标 , 。 1 雄性性功能研究的实验动物模型 1 . 1 勃起功能障碍的麻醉动物模型在麻醉动物 模型中, 经常将皮下针插人到海绵体干中来测量阴 茎海绵体内压( ICP ) 。此针与充满肝素化盐水的管 道相连, 并和带压力转换器的数据采集系统相连。 在监测 ICP的同时, 也监测全身血压。因为 ICP受 阴茎血管机制和全身血流动力学机制的双重控制。 无论是刺激海绵体神经或是盆丛都会导致 ICP增 加。神经刺激模型已经在大、 小型动物身上建立并
12、 用 于 性 功 能 障 碍 的 研 究 , 。 1 . 2 化合物诱导的勃起反应化合物和神经递质 对阴 茎血管系统的作用可通过将药物直接灌注于海 绵体内的方法来研究。除此之外, 此技术还可用于 研究参与阴茎勃起控制的生化途径, 例如, 灌注N O 供体硝普钠, 通过监测 ICP来反映药物激活生化途 径的效应。化合物和神经递质还可直接给药于控制 勃起的中枢作用位点, 例如, 使用三维立体定位技术 后, 可在分散的脑区用显微注射的方法给药或在脊 髓用导管内给药。除此之外, 还可使用帮助化合物 和神经递质穿过血一 脑屏障的工具物质。这些技术 成功测定了阿扑吗啡在室旁核( P V N ) 的中枢作用
13、位 点和 在脊 髓原发勃 起作用 位点 7 。 催产素导管内 给 药为神经递质在阴茎勃起机制的研究建立了一个脊 髓 模 型 仁“ 。 1 . 3 中枢神经系统( C N S) 的电刺激模型刺激 C N S 亦可诱发勃起反应。应用三维立体定位技术, 可刺激分散的脑区和监测外周生殖器反应, 如: 生殖 器肌肉活动或外周神经活动。 最常研究的参与性行 为调节的 C N S区域是下丘脑, 尤其是内侧视前区 ( M P O A ) 和 P V N 。电刺激这些区域可引起 ICP增 力 口 。 1 . 4 雄性大鼠的 繁殖行为 在雄性性行为研究中, 大鼠是最常用的动物。雄性大鼠的繁殖行为是一系 列复杂的协
14、调运动行为和反射。对雌性大鼠的生殖 研究通常要求是雄性大鼠对雌性的第 1 次性行为, 包括交配和插人。交配是指雄性大鼠骑跨雌性背部 并用其前爪抓住雌性胁腹。插人是指雄性在交配时 成功进行阴道插人。在性交过程中, 雄性大鼠插人 数次后射精。通过观察雄性大鼠延长插人, 并缓慢 拔出后“ 十字架” 式的姿势来确认射精。射精后, 雄 性通常梳理自 身生殖器, 并停止与雌性交配。观察 指标包括第 1 次交配时间, 伴随插人和射精的交配 次数。 1 . 5 非接触性勃起非接触性勃起可由发情雌性 动物与雄性动物共处而引起。代表性的做法是, 用 一带孔的隔离板将观察室分隔成两半, 雄性动物( 通 常是大鼠)
15、放置于观察室的一边, 在另一边放置发情 期雌鼠( 或者使用雌醇和孕酮使卵巢切除大鼠处于 发情期) 。隔离板允许听觉、 视觉和外激素信号在两 动物之间传递。在限定时间内监测勃起次数。非接 触性勃起依赖于雌性的视觉、 嗅觉和听觉信号而并 非由接触反射机制引起。现在认为此反应主要受前 脑区域的影响。下丘脑M P O A损伤的雄性大鼠表现 出正常的非接触性勃起反应但交配行为减少。非接 触性勃起( 或称为雌性加强的自发性勃起) 已经被 认为是性唤 起的 一个指标 。 这些研究可用于勃 起 功能易化剂药物的确定。易化剂本身只引起最小的 勃起反应或不引起勃起反应, 但它们可加强在动情 期雌性动物存在的情况下
16、使用原发性勃起药物而产 生 的 勃 起 反 应 l0 。 1 . 6 海绵体神经损伤( C M) 模型盆部手术后勃 起功能障碍的发生率较高, 尤其是前列腺癌根治术, 容易损伤海绵体神经。在 C M 中, 海绵体神经单侧 或者双侧横切或损伤可损害勃起功能。单侧 C M模 型已经用于神经再生领域的研究。双侧 C M模型已 用 于 前 列 腺 术 后 病 理 学 状 态 的 研 究 仁 , 。 1 . 7 射精障碍模型射精需要通过一系列高度复 杂、 紧密协调的反射来实现。由于其复杂性, 射精很 难在实验条件下研究。现在还没有成熟的且能准确 测量的 临 床 模型。 近 年 来, 对大脑和 脊髓 ” 控
17、制射 精的神经解剖通路的研究有进一步的认识。可在实 验动物中确认射精行为。大多数关于早泄或射精延 迟的研究已在有正常交配行为的大鼠中展开。近来 有研究表明: 大鼠群体可分离出快速射精亚群和缓 慢射精亚群, 它们在高斯分布的两端各代表约ro% 的鼠群。曾经有这样的假说: 将这些亚群体与人群 中 射精时间 变异者进行比 较 4 , 快速射精亚群代表 早泄 模型, 缓慢射 精亚群 代表射精延迟模型【 ” 。 多 种药物可改善大鼠的交配行为, 其中包括几种神经 递质和神经肤。 5 经色胺 I A亚型( 5 一 H TI A ) 和5 一 轻 色 胺Z c 亚型( 5 一 H T Z 。 ) 受体在大鼠
18、中 控制射精潜伏 期, 激活中枢5 一 H T I A 受体可缩短射精延迟时间, 而激 第7 期邓世洲 等性功能障碍研究的实验动物模型 6 4 5 活5 一 H T Z C 受体可延迟射精。最近的研究发现激活人 类中枢5 一 HT, 人 亦可缩短射精延迟时间, 激活中枢5 - H T Z C 受体也可延迟射精 6 。 2 雌性性功能研究的实验动物模型 2 . 1 麻醉动物模型 刺激麻醉的 雌性大鼠 7 和家 兔 8 了 的 盆神经, 可观察到阴 道血流量, 阴蒂Ic P 、 阴 道壁压、 阴道长度增加和阴道腔内压减少。现在已 经开始研究药物对这些指标的影响, 并将这些指标 作为 性唤起的 标志
19、 ” 。与女性经历和排卵重合的 周期性波动的性唤起和性欲一样, 雌性大鼠表现为 性活动行为增加, 且与它们动情周期中的围排卵期 重合。由此可见, 动物的激素水平是解释这些结果 的 关键因素。通常使用去卵巢动物, 注射激素( 雌醇 和孕酮) 以使其达到实验中要求的发情水平。通常 使用激光多普勒血流测定技术测定麻醉动物阴道和 阴蒂血流量, 以满足对雌性生殖器唤起的临床前和 临床指标要求。 2 . 2 化学物质诱导模型和C N S电刺激模型这些 技术已在上述雄性动物模型中描述过, 且同样适用 于雌性动物模型。 2 . 3 枷c e p t i v i t y 模型 Proc e p t i v i
20、ty模型使用的观 察室由一大块环形场地和在其外周的两间相对的小 房间组成。每间小房的侧壁朝向这块场地, 且含有 一带孔的拍斯佩有机玻璃或格栅。在两小房间中各 放人 1 只受刺激动物, 在环形场地上放 1 只受试动 物。测量受试动物追逐每只发情动物的时间。发情 动物的视觉、 嗅觉和听觉信息可通过带孔的拍斯佩 有机玻璃或格栅传到环形场地, 但动物之间不能直 接接触。受试动物和发情动物的雌雄比, 激素状态 和交配经历可随实验目的而改变。例如, 可通过将 1 只性活跃的雄性大鼠放人1 间小房, 将1 只阉割的 雄性大鼠放人另 1 间小房, 将给药后的雌性大鼠置 于环形场地进行监测, 用此方法来研究药物
21、在雌性 大鼠 性诱导上的作用。此模型已被用于雌性大鼠的 性 刺 激 诱 导 的 研 究 川 。 2 . 4 逃离小室或单平面节律交配小室 逃离小室 或单平面节律交配小室由垂直中央的分隔物隔成两 间行为观察室。隔离物的底部有孔, 足以让雌性大 鼠在两个小房间之间穿过而雄性大鼠则不能。因 此, 雌性可“ 逃离” 雄性, 以进行所谓的控制或“ 节律 性” 交配。已 有研究者用此模型研究盯一 141 z0 和5 - H 几 A 和5 一 H T Z C 激 动 剂川 对 性 行为的 影响。 2 . 5 脊柱前凸模型脊柱前凸是雌性大鼠对性刺 激采取的反射姿势, 其特征是: 弓背、 头和臀部翘起、 后爪伸
22、展和尾巴偏向一侧。由于脊柱前凸易于识 别, 它已成为性功能研究中 最常用的反射之一, 脊柱 前凸反射与雌醇和孕酮有关。 单独运用雌醇仅产生 较轻微的反应。然而, 在卵巢切除动物中单独运用 雌醇, 作用于下丘脑特定区域的催产素受体、 阿片类 受体、 肾上腺素受体、 多巴胺受体或赞氨基丁酸 ( G A B A ) 受 体的 药 物可 使脊 柱 前凸 增 加 ” 。 最常 用 的评价脊柱前凸程度的是脊柱前凸商数( L Q ) , 脊柱 前凸的频率记为脊柱前凸的次数和固定交配数( 通 常为ro) 的比率, 如L Q= ( 采取脊柱前凸姿势的次 数/ 尝试交配的次数) x ro o 。 3 从动物实验到
23、人体药理学的转换 用于解释人类E D或早泄( P E ) 的证据在一定程 度上来自 于动物模型的研究成果。西地那非和其他 5 型磷酸二醋酶抑制剂( P D ES) 对临床前麻醉动物 模型和 人 类 2 , 的 作用表现出 很好的 相关性。 尤其 是选择麻醉狗 ICP模型来评价 P D ES 抑制剂的相对 效能。药物动力学和药效学模型已经表明从狗模型 中得出的 结果可预测从临床硬度测试仪( Rigi sc an) 研究得出的结果。阿扑吗啡皮下用药可诱导清醒大 鼠和人的阴茎勃起。基于显微注射的研究证实, 此 药 在PvN 起 作用24 。 鞘内 注 射同 样表明 此药可能 有脊髓作用机制。多巴胺拮
24、抗剂氟呱咤醇可减少大 鼠和人的性唤起。育亨宾是一种a Z 肾上腺素受体 拮抗剂, 其受体定位于中枢和外周; 然而, 育亨宾作 用的 原发勃起位点仍不清楚。美拉洛坦n( M T 一 n ) 是一种合成的非选择性模拟。 促黑素细胞激素( 。 - M S H ) 的药物。黑皮质素涉及性行为的调节, 包括性 诱导、 阴茎勃起。M T 一 n在兔模型中有增加IC P的作 用。 有报告表明: M T 一 n可使正常人、 心源性和器质 性E D 患者阴 茎勃起并能增强性欲 川。 迄今为 止, 还没有成熟的PE 治疗方案。药品核准标示外使用 包括选择性5 一 经色胺再吸收抑制剂( SSRIs ) , 如: 帕
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