感觉神经肽P物质在损伤修复中的作用及分子机制.pdf
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1、文章编号:1 0 0 9 4 2 3 7 2 0 0 8 0 6 0 5 5 9 一 感觉神经肽P 物质在损伤修复中的 5 5 9 综述 作用及分子机制 赣西惠 ( 第点军医大学大坪医院野战外科研宛所,创伤、烧伤与复合伤国家重点嶷验室,重庆4 0 0 0 4 2 ) 摘要:为探讨感觉神经肽P 物质( s P ) 在损伤修复中的作用,围绕感觉神经与修复进程中创面伤口 s P 代谢的关系、S P 在修复细胞表达生长因予及受体、表皮于细胞迁移、分化等方面的作用开展了研究。研 究证实感觉毒枣经释放兹s P 霹上溪戎纤维缨稳表达神经敖,诱黪戎纤缝细胞表达生长因子及受髂,调控表皮 于细胞迁移、分化的作鼷,
2、进入肉芽组织内的袭皮手细胞可跨籁层向壶管内皮细脆和成纤维纲胞分化,提示 感觉神经肽s P 参与介导感觉神经调控损伤修复。 关键谰:感觉神经肽;损伤修复;P 物质 中嘲分类号:R3 3 8 ;R6 4 2文献栎识码:A E 茂9 fs e n s o r yn e u r o p e p t i d eS Po nw o u n dh e a l i n g a n di t sm o l e c u l a rm e c h a n i s m L 4 ,X i u a n ( S t a t eK e yL a b o r a t o r yo fT r a u m a ,B u m sa
3、n dC o m b i n e dI n j u r y ,I n s t i t u t eo fS u r g e r yR e s e a r c h 。 D a p i n gH o s p i t a l ,T h i r dM i l i t a r yM e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h o n g q i n g4 0 0 0 4 2 ,C h i n a ) A b s t r a c t :T oi n v e s t i g a t et h ee f f e c to fs e n s o r yn e u r o p e p t
4、 i d es u b s t a n c eP lS P o nw o u n dh e a l i n ga n dr e l a t e d m o l e c u l a rm e c h a n i s m T h er e s e a r c hw a sc a r r i e do u to nt h er e l a t i o n s h i pb e t w e e ns e n s o r yn e r v e sa n dm e t a b o l i s mo f s e n s o r yn e u r o p e p t i d eS Pi nt h ew o u
5、 n d s ,t h er o l eo fS Pi nt h ee x p r e s s i o no fg r o w t hf a c t o r sa n dt h o s er e c e p t o r sb yr e - p a i rc e l l s - a n dp a r t i c i p a t i o ni nm i g r a t i o na n dd i f f e r e n t i a t i o no fe p i d e r m a ls t e mc e i l s T h er e s u l t sw e r ea 8f o l l o w
6、s :S P r e l e a s e df r o ms e n s o r yn e r v e si ns k i nw o u n d su p r e g u l a t e dn e u r o p e p t i d ee x p r e s s i o no ft h ef i b r o b l a s tc e l l sIi n d u c e df i - b r o b l a s tc e i l st oe x p r e s ss o m eg r o w t hf a c t o r sa n dt h o s er e e e p t O r s ,p l
7、 a y e da l li m p o r t a n tr o l ei nm i g r a t i o na n dd i f f e r e n t i - a t i o no fe p i d e r m a ls t e mc e l l s ,w h i c hc a nt r a n s d i f f e r e n t i a t ei n t of i b r o b l a s to re n d o t h e l i a lc e l l si ft h es t e mc e l l sm i g r a t e d i n t og r a d u r a
8、t i o nt i s s u e T h er e s u l t ss u g g e s tt h a tS Pa sam e d i a t o ro fs e n s o r yi l e r v e r sp a r t i c i p a t e si nt h er e g u l a t i o no f w o u n dh e a l i n g K e yw o r d s :s e n s o r yn e u r o p e p t i d e ;w o u n dr e p a i r ;s u b s t a n c eP 感觉神经肽为感觉神经元胞体合成的一类
9、神经敝,包括 P 物质( s P ) 、降钙索基因相关肽( C G R P ) 、神经肽Y ( N Y ) 、K 物质等,其中s P 与损伤修复关系摄为密切。组织损伤可刺 激感觉神经末梢储存兹s P 进入损伤缀织,与巨噬细胞、T 淋 黻缨施、耱大缨貔等免疫缨艟的特器受体结合,逶避测激免 疫细胞释放细胞因子,参与组织修笈早期的炎症阶段的调 控;S P 与成纤维细胞、血管内皮细胞、角质细胞细胞相应受 体结合,可促进D N A 合成和细胞增魑1 1J 。 出于感觉神经寒楼释放的S P 受内肽酶降解,拳褒期仅 数分钟,透露疆缎认为印对缓织修复的影响毒蔽。近年来 研究已证实,与缀织修复有关的成纾维细胞、
10、上皮细胞也可 液达s P ,损伤组织中s P 含量变化与感觉神经纤维的数量以 及愈合类型关系密切:在肉芽组织增生阶段,感觉神经纤维 的数藿和S P 含鬣均高于肉芽组织成熟期;增垒性瘢痕缀织 审S 擎含量离子蠢鬻疫获或生理愈食翡瘢痰组织汪o 。嚣魏, 基金项目:国家熬点基础研究发展规划项目( 2 0 0 5 C B 5 2 2 6 0 3 ) 收稿日期:2 0 0 7 0 6 - 2 1 ;修回日期:2 0 0 8 一0 9 2 2 人们推测感觉神经释放的S P 和组织细胞表达的S P 存在某 种联系,s P 是周围神经调控组织修复煎要因子。为了验证 上述假设,作者所在的漾题组对此开展了较深入的
11、研究,本 文摄像其主要研究成聚。 1S P 隽余导瘗觉神缀调控伤口愈合的覆簧续脆蠢子 以大剂量辣椒素化学毁损成年大鼠感觉神经后行皮肤 全层切割伤( 辣椒素缀) ,免疫组化示肉薄组织细胞间隙、成 纤维细胞和毛细血管周围S P 、C G R P 免疫阳性染色明显弱予 感觉棒经歪常组,伤基3 天、9 天,辣椒豢缀S P 、C G R P 免疫嗣 性染龟的吸先度分羽为感觉神经正常缀5 3 2 3 、6 4 。8 0 翻 4 2 7 0 、4 0 p j 。辣椒索组大鼠伤口愈合延迟踞显,伤爵1 2 天伤黼面积仍为感觉神经正常组的2 倍,肉芽组织肌成纤维 细胞标识物a - 肌动蛋囱( a S M A )
12、数量减少H J 。链脲佐菌紫 ( S T Z ) 诱导的2 型糖浆瘸大鼠的皮肤感觉神经A 8 类有髓神 经髓鞘承静、变性,秃髓神经空迨襻交健,微管、徽丝稚梦l j 絮 乱,酶联免疫( E L I S A ) 稔测示皮肤s P 禽璺仅为正常皮肤的 2 4 6 4 。3 8 3 5 5 。 胎兔损伤皮肤修笈墨无瘢痕愈合,免疫组化示愈合皮肤 万方数据 5 6 0 S P 、C G R P 阳性染色数量低于成年兔。将已浸泡1 0 。m o l LS P 的聚乙烯醇海绵放置于胎兔皮肤切U 内,然后将胎兔送同子 宫内,伤后7 天剖腹取出致伤胎兔,见胎兔皮肤切u 处有明 湿瘢痕形成;如胎兔皮肤切广l 内放置
13、已浸泡生理盐水( S P 溶 剂) 的海绵,愈合皮肤无瘢痕,镜下无明显纤维组织增生以及 胶原沉积一1 。研究结果提示,胎儿皮肤无瘢痕愈合与s P 低 水平表达有关。 2成纤维细胞、表皮干细胞S P 表达受外源性S P 调控 采用定量P C R 、W e s t e r nb l o t 、E L I S A 等方法i = 【E 实表皮干 细胞可表达s P 。为了解感觉神经末梢释放的神经肽对修复 细胞表达s P 的作用,以S P ( 1 0 1 0 。m o l L ) 刺激体外培 养的皮肤和增牛性瘢痕的成纤维细胞、皮肤表皮干细胞,分 别榆测刺激前后细胞内S P 基因、蛋白表达和培养液巾S P
14、浓 度。结果表明外源性S P 刺激后,皮肤和增生性瘢痕成纤维 细胞S Pm R N A 水平和培养液巾s P 浓度均显著升高,刺激后 2 4 小时仍高于刺激前水平,皮肤成纤维细胞s P 基因和蛋白 表达的峰值时相较增生性瘢痕提前3 小时川;S P 刺激表皮 干细胞后3 小时,内源性s P 基因和蛋白表达显著上调,分别 在刺激后1 4 小时和1 8 小时达到峰值;阻断s P 特异受体 ( N K l 和N K - 2 ) 抑制s P 表达上调JJ 。上述结果表明成纤维 细胞、表皮干细胞表达s P 受外源性s P 的影响提示在皮肤 损伤时存在感觉神经末梢释放P 物质n r 引起修复细胞“长时 程”
15、神经内分泌反应,这可能足损伤组织P 物质含苗高的重 要原因。 3 S P 可调控肉芽组织成纤维细胞表达生长因子及受体 3 1 S P 调控生长闪子及受体表达的量效与时效特征以 往研究已证实,s P 可刺激免疫细胞释放牛长因子,但对修复 细胞的作用尚尤报告。本研究发现大鼠皮下注射辣椒素 5 0 m g k g 毁损感觉神经l 周后行皮肤全层切割伤,伤口肉芽 组织s P 免疫阳性染色减弱与表皮生长凶子( E ( ;F ) 及受体 ( E C F R ) 、成纤维细胞生长因子2 ( F G k 2 ) 、成纤维细胞牛长 因子受体一l ( F G F R 一1 ) 的基冈表达抑制同步。不同浓度( 1
16、0 。9 1 0 。m o l L ) S P 作用于培养大鼠肉芽组织成纤维细胞,R T P C R 、W e s t e r nb l o t 检测示S P 可上调培养肉芽组织成纤维细 胞表达E G F 、F G F - 2 、转化牛长因子p - 1 ( r 1 1 ( ;F p 一1 ) 及其受体 的基因和蛋白表达。调控生长因子与受体表达的s P 浓度阈 值不同,通常上调生K 凶子表达的s P 浓度低于对相应受体 上调的浓度,如 :调成纤维细胞内源性E G F m R N A 、E G F R m R N A 表达的s P 浓度分别为1 0 1 0 “m o l L 和l O 一1 0 。
17、 m o l L ,上调F G F - 2 和F G F R 一1m R N A 表达的S P 浓度分别为 l O 一一1 0 5 m o l L 和1 0 一一1 0 5 m o l L I 引。 采用上调上述生长凶子及受体表达至峰值的s P 浓度作 用于成纤维细胞,观察作用后表达的时效关系。实验证实, s P 作用后上述生长因子及受体m R N A 表达大多持续至作用 后6 小时,蛋白质水平表达持续至1 6 2 4 小时一”】。 上述研究结果提示,s P 不仅有直接促进损伤修复的作 用,同时上调肉芽组织成纤维细胞表达生长因子与受体, “放大”s P 的促修复作用;调控不同的生长因子与受体表
18、达 的S P 浓度阈值不同。 3 2 成纤维细胞核因子N F K B 激活是S P 上调生长因子表 达的重要通路N F K B 是存在细胞浆的快反应转录因子,调 控众多的细胞因子和生长因子的表达,以凝胶电泳阻滞实验 ( E M S A ) 检测S P 刺激后的成纤维细胞N F K B 的D N A 结合活 性。研究发现l O 。7 m o l L 浓度s P 作用3 0 分钟,N F K B 活性 可达到峰值;S P 特异的受体( N K I 受体) 阻断剂G R 7 3 6 3 2 可 阻断s P 的刺激效应。s P 对N F - K B 的活化可分别被抗氧化 剂P D T C 和钙离子拮抗
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