慢性支气管炎与肺气肿大鼠肺血管内皮细胞损伤的实验研究.pdf
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1、5 2 6 婆酉匿药垫! Q 生委旦。箜笪堂蔓鱼塑i 曼墼醛iM 出璺堑Q 蛆迥,也娶垫! Q ,Y 垒! ! 笪,醚Q : 慢性支气管炎与肺气肿大鼠肺血管内皮细胞 损伤的实验研究 郭韶梅钟小宁 实验研究 【摘要】目的研究慢性支气管炎( c h r o n i cb r o n c h i t i s ,c a ) 与肺气肿大鼠肺腺泡内肌型动脉( m u s c u l a ra r t e r y ,M A ) 内皮细胞( e n d o t h e l i a lc e l l ,E C s ) 损伤特点及红霉紊( e r y t h r o m y c i n , E M ) 的干预作用
2、。方法1 8 只W i s t a r 大鼠按随机数字表法分成3 组:每组6 只,正常对照组( A 组) ,C B 与肺气肿组( B 组) 。E M 治疗组( C 组) 。用气管内注入脂多糖( 1 i p o p o l y s a c c h a r i d e 。L P S ) R 烟熏方法制作 C B 与肺气肿模型。8 周后在电镜下观察肺腺泡内M A 的E C s 结构变化,光镜下观察肺腺泡内M A 重塑改变。结果( 1 ) 肺腺泡内 M A 的E C 结构变化:与A 组比较,B 组肺腺泡内M A 的E C 变性肿大甚至坏死,胞浆内大量空泡,线粒体肿胀、数目减少。核突 起、核异质增多。C
3、 组以上改变明显改善。( 2 1 肺腺泡内M A 图像分析:以内膜面积血管总面积( ) 描述,A 组为2 1 4 。B 组为3 7 3 ,C 组为3 0 l ,三组间比较差异有统计学意义( P 均 o 0 7 0 o 6 3 0 o 2 6 1 o 0 0 0 注。与A 组比较P 0 0 1 ,与A 组比较P 0 0 5 。与B 组比较P 0 0 1 3 0 士1 o 0 ( ) o 3 0 1 ) 0 3 8 3 组比较,B 组肺腺泡内肌型动脉E C 表达明显减少 对肺泡内M A 内皮细胞e N O S 阳性表达细胞进行半 定量分析,B 组表达明显减少,与A 组比较P 0 0 1 : C 组
4、表达增多,与B 组比较差异有显著性P 0 0 1 但不能恢复正常,与A 组比较差异有显著性( P 0 0 5 ) 见表2 。 、衷2 肺腺泡内肌化型动脉内皮细胞e N O S 表达积分值 n观测血管数,大鼠e N O S 阳性表达积分 。一。1 。1 。1 。一 A6 1 2 21 7 2 5 1 3 7 B61 5 4 加8 :2 0 1 。 C6 1 3 31 3 2 5 2 1 2 脆、0 5 0 10 0 0 1 注。与A 组比较P 0 0 1 ,与A 组比较P 0 0 5 :与B 组比较P o O l 2 5 动脉血气分析结果动脉氧分压、氧饱和度B 组轻度降低( 但大部分正常或仅有轻
5、度降低) 。与A 组比较差异有显著性( P 0 O lo 二氧化碳分压B 组 饺A 组升高差另I有显著性( P O 0 5 ) 。c 组各项指标 均改善与A 组比较差异无显著性。见表3 。 囊3 动脉血气分析 I n P a 0 2 ( m m l - l g )S a 0 2 ( 。女b ) P a C O :( 姗H g ) 组61 0 8 2 5 29 8 1 0 43 2 8 土6 3 缈 68 0 9 “9 9 5 4 1 1 4 3 1 “4 憩黟6 1 0 2 9 9 3 - 、哪7 0 矿 3 4 6 5 4 1 L 事o m 3n 0 2 lo n 3 s 1 与A 组比较P
6、 O o l - 与B 组比较P 0 0 5 ,一与B 组比较P 2 6 有关指标之间的相关分析以肺腺泡内M A 内 皮细胞e N O S 表达积分值为因变量以肺腺泡内M A 脉管腔面积及内膜面积各占血管总面积的比值为自 变量,对3 组小鼠采用直线相关分析法分析显示:肺 腺泡内M A 管腔面积与其内皮细胞e N O S 表达积分 值呈显著正相关,r = O 7 4 9 ,P 0 0 1 :肺腺泡内M A 内 膜面积与其内皮细胞e N O S 表达积分值呈显著负相 关,r = 一0 7 7 6 ,P O 0 1 。 3 讨论 吸烟和反复下呼吸道感染是C O P D 两个主要的 致病因素,本研究模
7、拟这一过程采用熏烟加气管内 注入L P S 的方法,复制C B 与肺气肿模型。结果肺组 织病理学特点表明所复制的大鼠模型符合人类C B 与肺气肿特点,证明模型复制成功。 肺血管重塑是C O P D 肺动脉高压的主要病理基 础,在C O P D 的发展过程中。肺动脉重塑与动脉缺氧 的严重程度相关。但最近研究【3 t 4 】示无缺氧的轻度 C O P D 患者甚至吸烟肺功能正常者出现了肺动脉 E C 功能障碍、e N O S 表达下降及内膜增厚且内膜增 厚与E C 受损密切相关。血管E C 衬贴于血管内腔 面,是将血液与内皮下组织分隔的第一道防线。因 此,推测C O P D 肺动脉高压自然病程的起
8、始因素是 肺血管E C 的损伤。本组实验电镜观察结果提示肺 血管E C 损伤严重的B 组出现内皮下细胞及细胞外 基质明显增生,内弹性性膜不均一增厚部分区域断 万方数据 婆酉匡药垫! Q 生鱼旦筮堑鲞篁鱼塑i 垫坚i 丛! 虫尘垒堡趔,丛坠垫! Q :y 尘:堑,盟壁: 5 2 9 裂。中膜S M C s 轻度增生,细胞间胶原增多。呈合成 表型转变。这些均说明肺血管E C 损伤后引起了肺 血管结构重建,而血气分析结果无明显缺氧。从而支 持肺血管E C 损伤是C O P D 肺血管重塑的起始因素 的推测。 肺血管E C 损伤导致肺血管重塑的机制还不十 分清楚目前认为E C 损伤后导致其通透性增加。
9、加 上E C 间紧密连接断裂使得血流中的白细胞及大 分子物质穿过内皮层到达内皮下 5 1 其中中性粒细 胞释放弹性蛋白酶:另外烟雾中的尼古丁及其代谢 产物可替宁能上调血管E C 及S M C s 表达血管内皮 生长因子( V E G F ) t q V E G F 上调基质金属蛋白酶( 7 1 它们共同导致内弹性膜降解。内弹力层的降解变薄、 断裂使得E C 和S M C 联系更加密切甚至直接接触 两者紧密联系促使S M C 增生向内膜移位及向合 成表型转变胸,导致内膜下S M C 增生,合成表型的 S M C 合成胶原纤维等E C M 成分沉积于内膜下。导 致内膜增厚,管腔狭窄,这与本实验结果
10、相符。 另外血管E C 结构损伤必然导致功能和代谢 的改变。本实验结果显示:E C 受损严重的B 组肺腺 泡内肌型动脉E Ce N O S 表达减少:E Ce N O S 表达减 少与肺腺泡内M A 内膜厚度呈正相关与管腔大小 呈负相关这提示肺血管E C 损伤后引起其e N O S 表 达下降是E C 损伤引起C O P D 早期阶段血管重塑 的一个重要原因。N O ( n i t r i co x i d e N O ) 不仅维持正 常的血管构型、血流动力。并可抑制肺血管胶原形成 及血管S M C 的增殖和向内膜迁移。虽然我们未能测 到其血浆N O 浓度但N O S 是N O 生成关键的、唯
11、一 的限速因子对其生物学功能的发挥起着非常重要的 作用。P e i n a d o 等【3 J 也证明了血管E C 受损后其e N O S 表达减少。N O 合成与释放亦随之减少N O 一依赖性 舒张反应下降因此推测E C 损伤后其e N O S 表达减 少。引起N O 合成释放减少,从而导致肺血管重塑。 本组实验显示E M 能够保护肺血管E C 受损, 提高肺血管E C 及S M Ce N O S 表达。从而改善肺血 管重塑。M i t s u y a m a 等 9 1 报道中性粒细胞通过释放超 氧化物导致E C 损伤E M 能通过抑制中性粒细胞诱 导乳酸脱氢酶的释放而保护其引起E C 受
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- 慢性 支气管炎 肺气肿 大鼠 血管 内皮 细胞 损伤 实验 研究
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