微重力对造血干祖细胞生物学特性的影响.pdf
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1、口.口手 林 , 2 0 0 8 , 1 8 ( 2 .) : 6 2 6 4 。 2 0 0 8 C H I N ESEJ O U R N A LO FM I C R 又I R C U L A n0 N 微 重 力 对 造 血 干 / 祖 细 胞 生 物 学 特 性 的 影 响关 刘 竞 争 郑 磊 综述 王 前 审校 中图分类号 R s 5 2 . 2 2 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 5 一1 7 4 0 ( 2 0 0 5 ) 0 2 一 0 0 6 2 一 0 3 着空间技术的发展, 人们开始关注空间飞行给生物体 带来的影响。在空间环境下机体会发生一系列的改 变, 如外周血中
2、红细胞形态发生改变以及数量的减 少, 淋巴细胞数量减少及功能受到抑制, 粒细胞和单核细胞 的增加; 体液容量的减少及分布改变, 肌肉萎缩和骨质疏松, 以及激素分泌失调等。特殊空间环境对机体影响最大的是 微重力, 即物体处于10一 2 1 0 一 , 9 的重力状态.近年来, 国 内外的大量研究通过航天搭载以及地面模拟等途径, 将微重 力与细胞培养技术结合起来, 分析微重力影响细胞的机制及 由此导致的生物学功能改变, 并寻求相应的改善方法, 以推 动空间生命科学的发展。本文就微重力环境对造血干、 祖细 胞生物学特性的影响及其机制进行综述。 血细胞的数量相对稳定。 但在造血过程中, 如 H SC/
3、 HP C数 量和质量发生变化, 增殖、 分化及迁移等功能受到影响而改 变, 以及造血微环境发生变化时, 必将导致血细胞生成障碍。 微重力是否作用于干细胞, 影响其数量和功能, 或通过影响 造血微环境而影响H SC/ H P C的行为, 已成为微重力血液学 研究的重要环节。目前, 已有许多国内外的实验开始采用各 种模拟微重力( R WV B ) 生物反应器进行微重力与 H SC/ HP C的实验研究。已有研究证明地面 R WV B的效应对造 血细胞功能的抑制、 激活的影响与真实的微重力环境非常相 似, 可以用来进行微重力的相关研究z。 1 造血干/ 祖细胞生物学特性 各类血细胞的发生均源于造血
4、干细胞( H ae m o p oi et ic Ste mC ell, H SC ) , 是人体造血组织中既能产生各种血细胞, 又能自我更新的一类细胞, 其含量约占骨髓细胞的0 . 0 5 %, 且9 9 . 5 %以上处于静止期。一般认为正常 H SC 只进行不 对称有丝分裂, 一个 HSC 分裂所产生的两个子细胞中一个 立即分化为造血祖细胞( H a e m o p o ie t i cP r o g e n i t o r c e l l , H P C ) , 而另一个则保持 HSC 的全部特性不变。这种不对称 性分裂导致了H SC 的数量始终维持在一定的水平, 而无法 自我扩增。H
5、S C分裂形成的早期 H P C进行对称性有丝分 裂, 边增殖边分化。容纳 H SC、 调节其行为的细胞环境称为 造血微环境.造血微环境包括间充质干细胞、 细胞外基质蛋 白、 细胞因子等, 这些因素与 H SC 互相作用, 调节其增生及 定向 分化川。H SC 并非在造血微环境中静止不动, 而是与 外周血液循环保持动态平衡, 不断从骨髓中释放到外周血液 和经血液循环到全身各器官, 最后也能归巢于骨髓并重新植 人.上述 H SC 的动员和归巢过程均涉及其迁移特性。 正常状态下, 造血干/ 祖细胞( HSC/ HP C ) 增殖、 分化形 成血细胞与血细胞的消耗和更新保持动态平衡, 以保持机体 ,
6、 基金项目 广东 省自 然 科学 基金 ( 0 7 3 0 0 3 1 2 ) 【 作者单位 广州南方医科大学南方医院医学检验中心. 邮政编 码广州 5 1 0 5 1 5 本文2 0 0 7 一0 9 一2 6 收到, 2 0 0 7 一1 2 一1 8 修回, 2 0 0 8 一0 1 一2 2 接受 口. 口 多杂 志 2 0 0 吕 年 绝1 目 份 笼2 用 2 微重力对H SC/ H PC 生物学特性的影晌 2 . 1 微重力对 HSC/ HP C迁移的影响 迁移是细胞定向移动的特殊过程, 是 H 3 二 / HP C的一个 非常重要的功能, 在造血细胞的归巢和动员过程中起着重要
7、作用。目前研究认为 HSC/ H P C的迁移通过骨髓基质细胞 分泌的可溶性细胞因子的选择性作用来调节。骨髓基质细 胞分泌的基质细胞衍生因子一 1 ( S D F-1)是主要的 H SC/ H P C 趋化因子。S D F-1 又称前 B细胞刺激因子, 为 C X C型趋化 因子, 同基因编码两种蛋白: S D F-la和S D F 一 l p , 两者在表达 和功能上没有明显区别。S D F-l 介导 C D 34+ 细胞的迁移是 通过S D F-1 和其受体( C X C R 4)的相互作用, 对细胞产生特 异性趋化3.另外, S D 卜1 对细胞的趋化作用还和细胞骨架 结构有关, S D
8、 F 一 1 结合到C X C R 4, 动员钙, 重组肌动蛋白的 结构; S D F 一1/C X C R 4 下游通路能刺激焦点粘附蛋白的酪 氨酸磷酸化而改变细胞骨架结构, 实现 H SC/H P C的迁移。 在 R WV B反应器中培养骨髓 C D 3 4+ 细胞实验中发现, 骨髓C D 34+ 细胞在2 一3 天时迁移能力下降, 主要表现为对 S D PI Q 的趋化反应下降, 但与正常重力条件对照组比较, 在 R WV B 环境下骨髓C D 34+ 细胞的C X C R 4 的表达并没有明 显下降。 进一步研究发现, 骨髓C D 3 4+细胞对S D Pla趋 化反应下降时, 与 S
9、 D F-1趋化作用相关的细胞骨架发生变 化, 细胞骨架中的F-act in的表达下降。在微重力环境下, 淋 巴细胞和成骨细胞的迁移能力也受到抑制, 并伴有细胞骨架 的改变s, 6 。 可见微重力主要通过改变细胞骨架结构而引起 骨髓C D 34十 细胞的迁移能力下降。骨髓C D 34+ 细胞的迁移 能力不仅和细胞骨架有关, 还和细胞周期有关71.在R W V B 条件和正常重力培养环境的对比 实验中 发现, 骨髓c D 34十 绘 述卜 万方数据 微重力对造血干/ 祖细胞生物学特性的影响 6 3 细胞周期发生改变。 培养6 h 后, 两组中S/G : +M比例没 有差别, 但培养24 h 后,
10、 S/G Z +M在R wv B中比例要比正 常重力培养条件中高, 微重力下细胞5 期延长, 细胞周期循 环动力下降。 因而认为, H SC/ H P C的迁移是一个多因素参 与的复杂过程。 微重力环境是否影响细胞迁移的其他因素 还有待进一步研究。 2 . 2 微重力对 H SC/ HP C增殖和分化的影响 2 . 2 . 1 微重力引起的 H SC/ H P C增殖分化的改变: H SC 是非常原始的全能造血细胞, 其分化、 增殖受到多种因素的 调控。在生理条件下, 造血过程实际上是 H SC 和 H P C增 殖、 分化, 形成血细胞的动态平衡过程。H SC 是 H P C的来 源.造血主
11、要依靠HP C来扩增, H P C边增殖边分化以维持 血细胞的数量; 从H SC 到H P C以及成熟细胞的增殖、 分化、 凋亡, 在很大程度上是多种造血调控因子相互作用的结果。 由于航天员飞行后存在前述血液学改变, 许多研究人员 开始进行微重力对H SC/ H P C增殖及分化影响的研究。 Da- v is 等通过观察s T s 6 3 和s T s 6 9 上搭载的C D 3 4 + 骨髓原 始细胞的增殖情况时, 发现 8 一10天后, 地面培养细胞增殖 达4 1 . 1 一6 5 . 5 倍, 而搭载培养细胞仅增殖 10. 1 一17. 6 倍, 且红系祖细胞较地面低83% 阁。 失重还
12、使得大鼠骨髓中部 分H sc及单核 一 巨噬细胞和红细胞的前体细胞减少9. 后 来的研究中发现, 骨髓 C D 3 4+细胞在R wV B环境中培养4 6 天时, 其增殖受到抑制1o 。 这些结果显示微重力会直接 抑制造血原始细胞的增殖分化, 尤其对红系原始细胞的抑制 作用更明显。但微重力可能不是通过诱导凋亡来抑制 H SC/ H P C增殖的, 因为通过对 R WV B环境和正常条件培 养的骨髓C D 34+ 细胞比较, C D 3 4+凋亡数量以及C D 95、 Bc卜 2 表达没有明显差别。 增殖是分化的前提。骨髓 C D 34+ 细胞集落在 R WV B 和正常条件培养时, R WV
13、B下所有祖细胞的增殖受到抑制, 且分化为成熟造血细胞的谱系发生变化, 以红细胞谱系最为 显著, 即G l y- A + 红系的绝对数量和百分比都有明显的下降, 伴有髓系C D 33+ 的百分比相对增高1。SCF / C D 1 1 7(干细 胞因子/ 受体) 和造血细胞的增殖分化关系密切, SCF / C D l l7 作用于 HP C早期的增殖和分化, 且与促红细胞生成素有协 同作用, 但有实验证明 C D l l7 在微重力下的表达没有显著 变化, 表明微重力改变造血细胞分化模式不是通过 C D l l7 途径实现的。微重力还有助于 H SC 向肌细胞和神经细胞分 化川, 这种分化机制还没
14、有发现, 且这种造血干细胞分化模 式的改变是否是“ 航天贫血症” 的直接原因还没有得到实验 证实, 空间飞行造成贫血的原因很多, 而这可能只是其中一 个原因。 R WV B下观察到的 C D 34十 细胞早期的细胞周期失调, 即5 期延长, 与红细胞数量的减少是否有直接关系尚不明 确。根据R WV B试验结果推测这种失调很可能是微重力作 用于定向祖细胞, 抑制红系的分化而支持髓系的发展所引 起, 这和微重力环境下的红系细胞减少及髓系细胞增生是一 致的。这种推测需要进一步验证。 日.1.手 杂 志 2 0 0 8 年绝 1 8 俗第 2 用 2 . 2 . 2 微重力影响 H S C / H P
15、 C增殖分化的机制: 对 HS C如 何定向分化的机制还存在不同的观点, 有的认为是由外源性 因素, 如细胞因子浓度或造血微环境对其分化的调控; 也有 认为干细胞的分化是干细胞内在固有程序决定的, 是随机 的, 即H SC 的定向分化是由某些系列特异性转录因子来决 定的, 如红系细胞分化相关的转录因子 G A T A 一 1 、 N F-E Z 、 F o 9 一 1 和P U . 1 等, 即干细胞固有基因的结构, 特别是其表达 程序和转录因子的表达态势决定着细胞的分化和命运, 外部 生长因子只是起选择作用, 使已经定向于某一系列的造血细 胞更易存活和生长而已; 多能干细胞分裂可以产生干细胞
16、, 也可以随机分化成某些系的祖细胞, 细胞因子支持细胞存活 和增殖, 而非诱导分化; 也有折衷的观点认为原始细胞的分 化主要是一种随机的过程, 而已定向分化的细胞则可受细 胞内外因素调控l , 2 1 。 R WV B环境下, H SC 的分化模式发生改变, 即红系比例 减少、 粒系比例增高, 在研究这种改变的机制时, 可以从 H SC 的几种分化机制进行研究.已有资料证明航天员在飞 行中的红细胞生成素( E r y t h r o p o i e t i n , E P O ) 分泌减少 3 , 这对外周血中红细胞的改变有一定的影响。但是微重力环 境下血细胞的改变可能存在多种机制, 如关于
17、H SC 分化内 部机制理论, 即造血相关转录因子在微重力环境下的活性及 表达的改变可以影响其分化模式等。已有研究表明, 有些细 胞的某些转录因子在微重力环境下会有改变, 如 T淋巴细 胞、 肌肉组织及鼠脑组织细胞的某些转录因子活性受到抑制 或表达下降 “ 一 川。 综上分析, 可以考虑把微重力环境下造 血细胞转录因子的研究作为今后研究的一个新方向, 为航天 血液学改变机制的探讨找到新的思路。 3 微重力对 H SC/ H P C微环境的影晌 与H SC/ H P C的自 我更新、 增殖与分化最为密切的是其 所处的造血微环境, 造血微环境由骨髓间充质干细胞、 内皮 细胞、 脂肪细胞、 成纤维细
18、胞、 T淋巴细胞、 成骨细胞和细胞 外基质以及由上述细胞产生的多种细胞因子组成。有研究 证明在微重力环境下造血微环境可发生改变, 如在体外模拟 微重力环境下, 骨髓间充质干细胞的增殖增强田 ; 失重条件 下成骨细胞分化功能降低, 进而直接导致成骨细胞数量减 少ls .从对前苏联3 名太空飞行失事的航天员骨髓的研究 发现, 飞行后骨髓造血组织减少, 脂肪组织增加ls .造血微 环境中有关成分在微重力环境下发生改变时, 其分泌的细胞 因子也会发生变化, 且机体在进人微重力环境后, 可发生前 述的血液学、 肌肉组织、 骨组织及激素分泌水平等的变化。 由于人体是一个有机整体, 微重力所致的这些改变都会
19、直接 或间接影响 HSC/ HP C的特性和功能。 4 展望 微重力对H SC/ H P C 影响的研究已经取得以上成果, 但 是还有许多问题有待解决。今后微重力对 H SC/ H P C的影 响研究可能集中在两个方面: ( 1)微重力如何影响 H S C / 绘 述卜 万方数据 6 4 刘竞争, 郑磊 H P C相关基因启动及表达, 从而对微重力影响 H S C / H Pc 的机制进行更深人研究; ( 2)从细胞社会学角度研究微重力 对 H S C / H P C的影响, 关注 H SC/ H P C与相关细胞在微重 力环境下的改变及其之间的相互作用, 为空间血液学研究提 供更系统的信息.
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- 重力 造血 细胞生物学 特性 影响
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