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1、收稿日期2004 - 02 - 09修回日期2004 - 04 - 23 *基金项目广东省医学科学技术研究基金资助项目 (No.A2000322) Tel:020 - 85222165;E - mail:zhangaidong 文章编号 1000 - 4718 (2005) 10 - 1946 - 04 氧化苦参碱对豚鼠心室肌细胞膜钠通道的影响* 张爱东, 李自成, 庄宁宁 (暨南大学附属第一医院心血管内科,广东 广州 510632) 摘要目的: 研究氧化苦参碱 (Oxy) 对豚鼠心室肌细胞膜钠通道电流的影响, 探讨 Oxy 在离子通道水平的 作用机制。方法:用急性酶解法分离豚鼠心室肌细胞,
2、 应用膜片钳全细胞记录技术, 观察不同浓度的 Oxy 对钠通道 的影响。结果:用 Oxy 1、 10、 100、 1 000mol/ L 可浓度依赖性地抑制钠电流。在 100mol/ L 时, 给药后电流密度抑制 约 40% (P 0.05 , 斜率因子为 (2.12 0.37 vs 2.2 0.31, n = 9, P 0.05) , 给药前 后变化无显著差异。失活曲线显示: Oxy 使失活曲线 明显左移 (即向负电位方向移动) 。半数失活电压为 ( - 71.40 2.82) mV vs( - 74.99 1.10)mV, n = 9, P 0.05) 。 讨论 Oxy 是 苦 参 抗 心
3、 律 失 常 的 主 要 有 效 成 分 之 一 1, 2。在动物实验性抗心律失常的研究表明, Oxy 能对抗乌头碱、 氯化钡、 哇巴因、 氯仿 - 肾上腺素等 诱发的多种快速型心律失常 2, 3。曾建新等4研究 Oxy 对结扎左冠状动脉前降支形成心肌梗死犬心律 失常的作用, 结果表明 Oxy 明显提高心肌舒张期兴 奋阈值, 延长左室正常区及梗塞区的有效不应期, 能 预防程控电刺激诱发的室性心动过速、 心室颤动及 再缺血所致的心室颤动。由于缺乏对心肌细胞电生 理和膜离子通道的研究, Oxy 抗心律失常的确切机理 尚不清楚。 钠通道活性与动作电位的形成 (0 相) 有关, 钠通 道被激活后产生的
4、钠电流是心肌细胞去极化的主要 跨膜离子流。离子通道状态包括静息态、 激活态、 失 活态 3 种。钠通道的活性异常影响心肌的传导性和 兴奋性, 从而产生折返、 异常自律性或触发活动, 形 成各种快速心律失常。所以钠通道已成为许多抗心 律失常药物作用的靶点 5, 6。离子通道被药物阻滞 后, 抑制了心肌细胞的兴奋性和传导性, 从而发挥抗 心律失常作用。 本实验应用膜片钳全细胞记录技术 7, 观察 Oxy 对豚鼠心室肌细胞钠通道电流的影响和钠通道动力 学的改变。结果显示, Oxy 使 INa电流密度峰值明显 下降, 而量效曲线显示 Oxy 对 INa的抑制作用随着浓 度的增加而增强, 表明 Oxy
5、对 INa具有中度的阻滞作 用, 且呈浓度依赖性和电压依赖性。Oxy 并不改变 I - V 曲线的激活电位、 峰电位及反转电位, 也不改变 激活曲线的原有特征, 提示 Oxy 在不同膜电位水平 对 I Na具有均匀一致的抑制作用。这可以较好地解释 Oxy 能降低动作电位幅度, 减慢动作电位 0 相上升速 度, 对抗乌头碱等诱发的动物实验性快速型心律失 常 2, 3。本研究还发现, Oxy 使失活曲线左移, 并使灭 活后恢复过程延迟, 显示 Oxy 作用于钠通道的失活 态。由此提示该药物对处于除极状态的病损细胞钠 通道亲合力较高, 对快速型心律失常的疗效更为明 显。Oxy 对 INa的阻滞作用,
6、 是其抗心律失常作用机 制的重要部分。Oxy 对心肌细胞其它离子通道的影 响还需要进一步研究。 (致谢: 本研究得到了广东省心血管病研究所心电生理 实验室钱卫明主任, 邓春玉博士的指导和大力帮助, 在此表 示衷心感谢。 ) 参考文献 1 焦霞, 沈其昀 . 苦参生物碱的临床及药理研究进展 J . 中药新药与临床药理,2002,13 (3) :192 - 193. 2 陈可冀, 陈耀青 . 中医药抗心律失常研究进展 J . 中西 医结合杂志,1991,11 (7) :445 - 448. 3 张宝恒, 孔祥军, 蔡育立,等 . 氧化苦参碱抗心律失常 作用 J . 北京医科大学学报,1988,2
7、(6) :419 - 421. 4 曾建新, 曹宏宇, 李青,等 . 氧化苦参碱对心肌梗死 犬心律失常的作用 J . 中国药理学报,1996,17 (4) : 379 - 382. 5 Grant AO. Molecular biology of sodium channels and their role in cardiac arrhythmias J . Am J Med,2001,110 (4) :296 - 305. 6 Fozzard HA. Cardiac sodium and calcium channels:a history of excitatory currents J . Cardiovasc Res,2002,55 (1) :1 - 8. 7 Yazawa K,Kaibara M,Ohara M,et al. An improved method for isolating cardiac myocytes useful for patch - clamp studies J . Jpn J Physiol,1990,40 (1) :157 - 163. 9491
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