机体对HPV L1免疫应答的研究进展.pdf
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1、免 疫 学 杂 志第22卷第3 期2 ( X 巧年6 月I M M U N ( j L G I C A-L JOU R N A IV o l .2 2No.3Ju ne Z (X 拓5 5 1 文章编号 1 X 幻 一 8 8 6 1 ( 2 (X 拓 ) 0 3 ( 5 ) 一 田5 1 一 0 5 机体对H P VL I 免疫应答的研究进展 王丽芳综述, 肖 长义 审校( 三 峡大 学医 学 院2 以 科 级 研究 生 班, 湖 北宜 昌科 3 00 2) 摘 要IHPv LI相关的免疫应答是天然免疫和 适应性免疫协同作用的结果, 目 前相关的研究已 经渗人了 免疫应答的 全过程。 天然免
2、疫参与H p vLI诱导的免疫应答, 但人们对它的认识仍然很有限。 适应性免疫研究的进展主要体现在3 方面: 识别阶段。H p V的相关抗原主要由D C 和LC摄取、 加工、 处理, 经胞质溶胶、 交叉提呈两种提呈途径提呈给C DS+ 细胞并使 其致敏。 增殖分化阶 段。 Thl 和n 企细胞都有出 现, 表明H P VL I 不仅介导体液免疫, 也介导细胞免疫。 效应阶 段。u介 导产生的够 、 妙 、 I g M 类抗体都有其特殊性。 关键词 H p 、 7 L I ; 天然免疫; 适应性免疫 中图分类号 B373 文献标识码 A L 切 m u 刀 le r e s P O 侧 犯 s
3、tom aj orc a P si d p r o te inLl ofhl 田 叮 a n P api 】 1 0 m a 讨 rus W A N GLi 血11 9 ( MedicalCol le 群ofChinaTh ree肠飞 羚 s un沁rs itx, 衣 一产破 ng443 002 , Chi na) A b st ra c t The assoc iated inununere s 因 ns e s t o 卿 L l areth e 卿rsetic re s ul t ofinnate immam钾 a ndad 叩 tiv e inunam ty , and n ow th
4、e re se 故h ofthis fi el d h asex tend e d i nt o e v 卿 p aItofi mmtme re s 户 ” l sep r oc e s sl nnat e i nun 画tyc o n 币 but e s t o the i mm une l s pe l 巧 e s t o H P V L l , but now it s kn owle d 罗i s s ti ll v e 巧11 而 t e d . O n th e c o ll t r aJ 、 1 , t h e re s e arch o f ad 叩 t iveh asgot
5、缈atac 肠 e v e meni . l t h asbe e n c o nfi价 d th at in re c o gnizati onp h ase, 1丑 Was soci at e danti 罗 n s are m a inly uPta k e n an d 脚c e , s e d b y D Can d LC, an d then nrese ni s t o n a iv e C D S + c e ll s through c yt o sala n d c ro s s 衅s e nt at io n p a t llw a y s forp ri 而嗯t hen
6、a iv e C D S 十 c e l l s , D t 创 n g th e followi雌p h a s e s ofp r o l iferatio n an d di ffe喇ia - t i on, 腼h Thl a ll d 叨 企c ells are d j 玉re ntiat e d , su ggest i 飞t ll a t H P VL l c ani n d u c e no t o 吻 h umo ral i mmtuutyb u t al s o c e llulari nunmty . I n e ffect orP ll a se, the fe a t
7、切 re s ofl 多, 妙 , a n d l 咖 medi ated 厉Llll a v e be enfu rt h e r i nv esti g a t e d . 旋y w o 找 如 H 卫 VL I ; I nnat e i nunu ty ; A d sptiv e immumty H PV 感染是宫颈癌及其前期损害的一个重要因 素, 但感染H P V的妇女不一定都发生宫颈癌或相关 损害。 研究显示, 约%的宫颈H P V 感染者的病情 具有自限性, 仅5 %左右的人发展为持续感染, 而且 感染H P V的患者清除病毒的能力与症状恢复的进 度也不一样川。 这说明只有H p
8、V 感染加上宿主免 疫状态的异常, 才可能导致机体发生H PV 相关的肿 瘤或感染性疾病。因而, 探讨机体对H P V的免疫应 答是非常有必要的。 H PV 衣壳的主要构成蛋白LI, 不仅可以自 我组 装形成具有良好抗原性和免疫原性的病毒样颗 粒( v iru s 一 l ik e p art i c l e , V LP) , 而且具有T 细胞和B 细 胞免疫识别表位, 是研制H PV 预防性疫苗的重要靶 抗原之一。过去, 人们对H PV LI 的认识局限于LI 刺激机体产生特异性的中和抗体及有效的 局部免疫 反应, 而忽略了 其它因素。近年来的相关研究表明, H Pv LI相关的免疫应答是
9、天然免疫和适应性免疫 协同作用的结果。 收稿日 期 2 仪 万一 以一 3 0 ; 修回日 期 2 (X 万一 05一 17 基金项目 湖北省教育厅重大课题( 992 (X 拍 ) 和湖北省卫生厅项目 ( 2 (XJ2 JXl B l l l ) 资助。 【 作者简介 王丽芳( 1 9 82一 ) , 女, 山西临县人, 硕士生, 主要从事 病毒感染与免疫方面的研究。( Tel)071 7 一 63 973 68; ( E - 。 1 ) 姓 zx l 9 8 2 1 26. c om 二通讯作者 1 天然免疫 过去人们认为, H PV 复制周期病毒仅限于上皮 细胞内, 复制过程中仅编码极少量
10、的非分泌蛋白, 而 且病毒复制完成后表层细胞随即脱落, 病毒并不裂 解受感染细胞、 不伴随强烈炎症反应, 因而没有“ 危 险信号” 触发天然免疫。 但目 前的 研究显示, 天然免 疫参与机体对H PV LI的 免疫应答。 病 原 相 关分子 识别 模 式( Pa th ogen as s oc iat edmo - l e c u l arp a t t e m , PAM p ) 和模式识别受体( p a t t e rn 一 re c 吧 - n i t io n re c e p t o rs , 皿R ) 是天然免疫的 特征性 标志。 乳 11 样受 体( t o 1 1 一 l ik
11、 e re c e p t o r , T L R ) 是其中一种 重要的 模 式识别受体。许多微生物的产物由T L F 识别, 经主 要衔接蛋白M y D 88信号 转导, 激活N F 一 沼, 活化T 细 胞的核因 子( N F 一 AT) 和活化蛋白1 ( A P 一 1 ) , 介导感染 前反 应的 产生。 Y ang 等 人通过 对研究受 体 分析, 发 现在 RAW 2 64. 7 巨噬细胞系中, 有 H PV16V 廿 激活 5 5 2免 疫 学 杂 志第2 2 卷 了N F 一 Ic B 一 、 N F 一 AT一 、 A P 一 1 一 依赖的 转录; 在M y D 88受体
12、 缺陷的小鼠中, H PV16V 廿 产生的有效免疫反应显 著减弱。这些实验结果表明, 高度有序、 紧密组装的 H 即16v 印结构代表了由刀 丑 / M y D 88途径识别的 病原体相关分子模式一2 一 。近期, B on t ke S 等人在巧例 宫颈癌标本中( 83%, 共 18例) 检测到了浆细胞样树 突 状细胞( p las m ac y to id d e n d rt it i 。 C e l l , PDC ) , 即淋巴 系D C ( 1卿p h o id d e n d rt iti。 。 e ll , D c Z ) 的 前体细胞; 同 时发现P D C 还表达了H P
13、v v LP 的受体C D49f, P D c 与H P VV LP共同孵育能够产生 IF N 一 Q 。这一研究表 明V LP可以在H PV 感染早期介导PDC的激活, 由此 该研究者推断, 宫颈部的PDC 在H PV 的天然免疫反 应中 发挥重要作用, 并建议将PDc 确定为H PV V LP 疫苗 侯 选的靶细胞 ; 二 。 通过对多次接种H Pv16LI v LP疫苗的 受试者进行全血检查, 研究者发现炎性 细胞因 子I L 一 1 俘 、 I L 一 8 显著增加, 表明由Llv 印疫苗 诱导的天然免疫有记忆反应参与。该实验的研究者 进一步推测, LI V LP 天然免疫反应的形成可
14、能是活 化的T 细胞与抗原提呈细胞, 在可溶性介质与共刺 激信号( 如C D40 L和C D40)参与下相互作用的结 果匡 。 然而, 天 然免疫是否还参与 适应 性免疫的 启 动, 是否影响其应答的强度、 类型、 免疫记忆形成及 维持等相关方面的研究, 目 前尚无更多的文献报道。 2 适应性免疫 2 . 1 识别阶段( 感应阶段) 病毒的持续感染与机 体的免疫细胞如果不能正确地识别、 加工和处理抗 原, 就不能激活有效的免疫效应细胞。因此, 对识别 阶段的研究具有非常重要的意义。这一阶段是H PV LI免疫应答研究较为迅速和全面的一 个阶段。 H PV与上皮基底细胞的结合是其侵人机体的首 要
15、步骤。在上皮细胞摄取 V LP 人胞的过程中, 有包 涵素包被的小窝( C l a th 五 n C o a t e d p i t , ) 、 硫酸乙酚肝 素( h e p a r a n s u l fate, H s ) 与蛋白多糖( p ro te O g ly c a n , P G)的参与 题, 。 以G S 对H Pv v LP结合上皮基底细 胞有抑制作用, 并且呈剂量依赖关系研究者们通 过对缺乏H s 或G A G S 的中国 仓鼠的实验, 进一步证 实了 上述结论顶。 病毒侵人机体后, 其基因组开始 复制扩增。新近有研究者通过比较无症状H PV 感 染、 癌前期疾病损害及宫颈
16、癌标本, 发现H PV18LI 基因的甲基化仅能在癌变组织中检出, 但并没有观 察 到与L l 基因 邻近的 长控制区( l o n g c o n t ro l re g i o n , 1 毛 R ) 和E6基因有此变化。这提示 Ll的甲基化可 能成为检测肿瘤进展有力的 分子标志L 一 。 病毒抗原在机体内复制后, 由抗原提呈细 胞 ( a n tig e n 一p re s e n tin g 。 e ll , A P c ) 摄 取 、 加 工 、 处 理 , 然 后呈递给T细胞或B细胞。目 前认为, 树突状细 胞( d e n d n t i c c e ll , D C ) 及朗格
17、汉斯细胞( . n 罗 rh an s ce n , LC) 是H PV 的主要提呈细胞。Y 朋等比 较了单 核细胞诱导的D c 与L C 摄取H P vv 印机制的差异, 发现D c 结合HPvv LP的受体为H S PG 依赖的整合 素配体( D C 一 HIL ) , 其摄取 H PV V LP 依赖网格蛋白、 肌动蛋白及内吞机制; 而L C 对 H PV V 廿 的摄取则 与 小窝蛋白( c 、 e o l in ) , l a n g e ri n 和C D l a 相关。结果 表明D C 和L C 摄取V 廿 的能力存在一定的 差异, 且 A P C 摄取H 外 V LP 的能力随
18、着A P C的成熟逐渐增 强5 。 人体中的D c 和1 对H Pvl6v LP的反应方 式与小鼠相似。鼠骨髓来源的树突状细胞( m u rine b o n e m arrow 一 d e ri v e d d e n d ri ti c C e l l S , B M D c S ) 和 人骨髓 样D C 在对H PV16V LP 的反应中都产生 I L 12, 而且 两者的L C 都没有对 H PV16V LP 产生反应, 提示鼠 模型对于研究H PV16v LP的免疫反应非常有用匡。 抗原经A P C 摄取、 加工、 处理后, 可以经不同的 提呈途径呈递给效应细胞。目前的研究显示, 与
19、 H PV 相关的抗原提呈主要有胞质溶胶提呈( M H C工 类分子途径) 和交叉提呈两种途径。H Pv v LP被巨 噬细胞摄取溶解后, 经次级内体释放到胞质溶胶中, 然后由M H C工 类分子提呈。H PV 的LI 表位不论经 哪种途径提呈, 都需要借助抗原肤转运蛋白( T A P ) 转运至内 质网 腔内, 由gP %直接提交或修剪 后提交 给新合成的工 类分子, 形成抗原肤一 M H C工 类分子复 合物, 再转运至细胞表面, 供C D S 阳性 T 细胞 T C R 识别阁 。 Ya 。 及Fa us ch两组人员的 研究进 一步显 示, 虽然 D C 和L C 在交叉提呈 H PV
20、 V 廿 的能力上有 所差别, 但摄取 V LP后, 二者均可提呈 H PV 特异性 的C D S 十 表位, 形成M H CI 类分子肤复合物, 致敏初 始c D S T 细 胞陈 , 一 ; 另 外, 在 嵌 合型v LP感 染 细 胞的 细胞浆和内质网中, 发现有V 廿 的存在。 这表明嵌 合型V LP在细胞内也是通过M H C 工 类分子呈递的。 上述研究表明, 无论胞质溶胶提呈途径还是交 叉提呈途径, H PV LI相关抗原都需要M H C 工 类分子 来呈递, M H C I 类分子的异常将导致H P V 相关肿瘤 及疾病的发生。这一结论通过鳞状上皮内病 变( SI L)与宫颈癌患
21、者工 类抗原( 人类主要组织相容 性 抗 原h u m anle u c o c y t。 an ti罗 n , H 以一 1 ) 表达 下降的 现 象, 得到了 进一步的 佐证 。 : 。 另 外, H IA 一 n 类等 位基因( 尤其是D Q B I 关 0 6 0 2 和D R B I * 1 5 0 1 两对等 位 基因 ) 与 宫颈 癌的 发 生关系密 切 :” : , H Pv阳 性患 者同时伴随有H 以一 11 类基因( D R B I * 1 5 0 3 , D R B I 关 0405 和D Q BI* 06 02 ) 的 表达 ” : , 这些 都提 示 在H Pv 相关
22、抗原的提呈过程中有可能涉及到溶酶体途 径( M H Cll 类分子途径) 。 第 3 期王丽芳 . 机体对 H P VLI免疫应答的研究进展5 5 3 2 . 2 增殖、 分化阶段Thl 细胞亚群分泌 IL 一 2 、 I FN- 下 和TNF 等细胞因 子, 促进细胞免疫反应的 诱生, 对 病毒感染的 清除 起重要作用; Th Z 细胞亚群分泌I L - 4 、 IL 一 5 、 IL 一 6 及IL 一 ro等细胞因子, 优先诱导抗体反 应。过去, 人们对这一阶段缺乏足够的认识, 只是从 理论上认为既然H PV LI诱导产生中和抗体, 那么其 诱导的Thl 一 ThZ 平衡应该倾向于rn
23、1 2 型细胞反应。 但最近的研究证实, 事实并非如此。 F au s c h 等人将D C 、 L C 与B PV C V 廿、 C R I V C V LP、 H Pv V LP IC共同孵育后, 发现 D C和 L C 均有 M H C 1 类分子、 M H Cll 类分子、 C D 8 0 及 C D 8 6 等细胞活 化标志表达, 而且IL 一 巧与IL 一 12p 70分泌增加。其 中I L 一 巧与IL 一 2 受体结合, 可介导活化T 细胞的增 殖; IL 一 12p 70则可经多种细胞介导Thl 细胞产生 I FN一 丫 , IF N 一 y 对于Thl 细胞反应的建立非常重
24、要L ” 二 。 Y an g 等人的研究显示, c c RZ( rl、 2 细胞的标记) 的配基M C P 一 1 、 M C P 一 3 和M C P 一 5 , 在H P V 1 6 V LP 刺激 B M D Cs中可以上调, 这些配基和其它T ll Z 相关细胞 因 子I L 一 6 、 I Lro和G 一 C SF 的产生, 又可促进荷载有 B M D Cs的H PV16V LP 接种小鼠与接种病人的T 辅 助细胞产生IL 一 5 。H PV16v LP 刺激后, B M D C S 产生 了与Thl 相关的细胞因子, 如 I L12和 I FN; 产生了 C C RS的配基 以N
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