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1、第3 4 卷 2 0 0 5年 第 2 期 3月 卫生研究 J O U R N A L O F H Y G I E N E R E S E A R C H _ V o l Ma r . . 3 4 No. 2 2 0 0 51 91 文章编号: 1 0 0 0 - 8 0 2 0 ( 2 0 0 5 ) 0 2 - 0 1 9 1 - 0 3 论 著 淫羊蕾昔对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响 鲍加荣杨继文李树峰赵威张清兰严云勤 东北农业大学生命科学学院, 哈尔滨1 5 0 0 3 0 摘要: 目的观察淫羊菠普对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响。方法通过切除大鼠卵巢建立骨质疏松 模型, 喂以低、 中、 高
2、三种剂量的淫羊蓉普, 观察淫羊I普对骨质疏松大鼠骨密度( B M D ) , 股骨最大载荷、 抗弯 刚度等生物力学指标和血清中杭酒石酸酸性磷酸酶( T R A C P ) 、 总碱性磷酸酶( A L P ) 、 骨碱性磷酸酶( B A L D ) 等 骨代谢生化指标的影响, 并以1 7 俘 一 雌二醇( 1 7 (3 - e s t r a d i o l ) 作对照。结果淫羊蓉普可提高卵巢切除大鼠的骨 密度、 最大载荷和杭弯刚度, 降低血清T R A C P 和B A L P 的活性, 其作用与4 1 量有关。结论H - I c a 淫羊茬普能 增强去卵巢骨质疏松大鼠杭外力冲击的能力, 可有
3、效抑制卵巢切除大鼠的骨量丢失, 防止骨质疏松的发生。 关键词: 淫羊蓉普去卵巢骨质疏松骨密度骨生化指标 中图分类号: R 3 3 6 R 9 7 7 . 1 2 R 2 8 5 . 6文献标识码: A E f f e c t s o f I c a r i i n o n o v a r i e c t o mi z e d o s t e o p o r o t i c r a t s B a o J i a - r o n g , Y a n g J i - w e n , L i S h u - f e n g , Z h a o We i , e t a l . L i f e S c
4、 i e n c e C o l l e g e , N o rt h e a s t A g r i c u l t u r a l U n i v e r s i t y , H a r b i n 1 5 0 0 3 0 , C h in a A b s t r a c t : O b j e c t i v e T o o b s e r v e t h e e ff e c t s o f I c a r i i n o n o v a r i e c t o m i z e d o s t e o p o rt i c r a t s . Me t h o d s F e m a
5、l e Wi s t a r r a t s w e r e o v a r i e c t o m iz e d a n d a d m i n i s t e r e d d i f f e r e n t d o s a g e o f I c a r i i n a n d 1 7 件e s t r a d i o l f o r e ig h t w e e k s . B o n e m i n e r a l d e n s i t y ( B M D ), i n d e x e s o f b i o m e c h a n i c s a n d b o n e m e t
6、 a b o l i s m - a s s o c i a te d b i o c h e m i c a l m a r k e r s w e r e m e a s u r e d . R e s u l t s I c a r i i n i n c r e a s e d t h e B M D, m a x i m u m l o a d a n d fl e x u r a l r i g i d i t y i n t h e o s t e o p o r o t i c r a t s . T h e a c t i v i t i e s o f s e r u m
7、t a rt r a t e - r e s i s t a n t a c id p h o s p h a t a s e ( T R A C P ) a n d b o n e a l k a l i n e p h o s p h a t a s e ( B A L D ) w e r e d e c r e a s e d i n t h e I c r a i i n - f e d o v a r i e c t o m iz e d r a t s . C o n c l u s i o n I c a r i i n 2 2 5 m g / k g p e r d a y c
8、 o u l d i n c r e a s e t h e B M D a n d i m p r o v e i n d e x e s o f b o n e b io m e c h a n i c s i n o v a r i e c t o m i z e d o s t e o p o r o t i c r a t s . I t w a s e f f c t i v e i n p r e v e n t i n g b o n e l o s s i n d u c e d b y o v a r i e c t o m y . K e y w o r d s : I
9、c a r ii n , o v a r i e c t o m i z e d r a t s , o s t e o p o r o s i s , b o n e m i n e r a l d e n s i t y , b o n e b i o c h e m i c a l m a r k e r 骨质疏松是危害中老年人健康的常见病, 绝经后妇女尤 其易于摧患此病, 发病率达5 0 %。绝经后骨质疏松症( P M O ) 患者骨的脆性增高, 骨折危险性增加。雌激素替代疗法 ( E R T ) 是防治和治疗绝经后骨质疏松症以及预防骨折的首选 方案, 但因长期使用雌激素类药物有导致乳
10、腺癌、 子宫内膜 癌的潜在危险, 选用毒副作用小、 标本兼治并可长期服用的 中草药治疗绝经后骨质疏松症已成为国内医学界的研究热 点。淫羊9 - 具有补肾壮阳的功效, 常用于治疗骨质疏松, 而淫 羊蕾的主要有效成分之一是淫羊霍昔 。本实验通过手术切 除成年雌性大鼠双侧卵巢方法, 模拟妇女绝经状态, 观察不同 剂量淫羊蕾昔对去卵巢大鼠骨质疏松的影响。 1 材料与方法 1 . 1 材料 1 . 1 . 1 动物3 6 只雌性 W i s t a r 大鼠( 购自哈尔滨医科大学第 二附属医院实验动物中心) , 体重2 1 0 - 2 5 0 g ( 4 月龄) , 属一级 合格动物。 作者简介: 鲍加
11、荣, 男, 大学本科 1 通讯作者: 严云勤 硕士, 教授, E - m a i l ; y a n y u n g in s o l m . c o m 1 . 1 . 2 药物淫羊霍昔( I c a r i i n ) , 批号: 0 4 0 1 2 9 , M d i d e a 公司; 1 7 (3 一 雌二醇( 1 7 F ,- e s t r a d i o l ) , 批号: E - 8 8 7 5 , S I G M A公司; 戊巴比 妥钠( S o d iu m P e n t o b a r b it a l ) , 批号: 8 6 - 0 1 - 2 2 , 上海化学试剂
12、采购 供应站分装厂; 磷酸苯二钠, 批号: Q / G H S C 1 5 2 9 - 1 9 9 9 , 上海三 爱思试剂有限公司, 铁氰化钾, 批号: G B 6 4 4 - 9 3 , 天津市科密欧 化学试剂开发中心, 4 - 氨基安替比 林, 批号: 沪Q / H G 2 - 1 9 3 - 6 5 , 华东师范大学化学厂, 尿素, 批号: U - 1 2 5 0 , 中国医学科学院生 物医学工程研究所, 抗酒石酸酸性磷酸酶测试试剂盒 ( S t r A C P ) , 南京建成生物工程研究所。 1 . 1 . 3 主要仪器A B 1 0 4 - N电子分析天平 (M e t t l
13、e r - T o l e d o L t d . ) , T G I r 1 6 G离心机( 上海安亭科学仪器厂) ; A B S E - 7 5 1 8 4 紫 外分光光度计( B i o c h ro m L t d . ) ; WD W - 5 微机控制电子式万能 试验机( 济南试金集团有限公司) ; 1 0 1 - 3 - S 电热恒温鼓风干燥 箱( 上海跃进医疗器械厂) ; M D F - U 7 1 V大容量立式一 8 6 超低 温保存箱( S A N Y O公司) 。 1 . 2 方法 1 . 2 . 1 骨质疏松模型的建立及给药方法雌性 Wi s t a r 大鼠 按体重随机
14、分为6 组, 每组6 只, 各组分笼喂养。所有动物用 3 %戊巴比 妥钠腹腔注射麻醉, 剂量为1 0 0 m g / k g 。 第1 组作为 对照组, 进行假手术 , 参照文献 2 , 3 , 在无菌条件下取腰椎两 1 9 2 究第 3 4 卷 下降, 表明卵巢切除可使大鼠骨密度明显降低。与。 v x 组比 较: E 组股骨、 脊柱及全身骨的B M D明显升高; I , I c a 组全身骨 的B M D明显升高, 脊柱的B M D有所升高, 但差异不显著; M - I c a 组全身骨的B M D 显著升高, 股骨、 脊柱的B M D均高于。 v x 组, 但差异不显著; H - I c
15、a 组的B M D均显著升高。上述结果表 明高剂量淫羊霍昔和1 7 (3 一 雌二醇均能增加去卵巢大鼠的骨密 度( 见表2 ) 0 表1 淫羊覆昔对大鼠体重的影响 T a b l e 1 E ff e c t s o f I c a r i in o n b o d y w e i g h t i n r a t s ( x t s ) 组别处理 剂量 ( m g / k g b w ) 体重增加 ( 9 ) shamovx 0. 2 5 8 8 . 7 0 2 t 2 6 . 0 1 4 1 2 2 . 3 6 0 士 2 5 . 6 9 1 “ 8 2 . 8 5 8 士3 5 . 9 0
16、 4 1 1 2 . 0 2 2 13 7 . 1 1 6 75150225 侧切口进人腹腔背侧, 取出双侧卵巢于体外, 放置 1 m i n 后还 纳; 第2 一 6 组均以相同方法, 完整切除双侧卵巢, 彻底止血后 逐层缝合。手术后大鼠切口均无感染。 大鼠卵巢切除后第3 周开始灌胃给药, 连续 8 周。对照 组( s h a m ) 未切除卵巢; 模型组( o v x ) 切除卵巢; 雌二醇组( E ) 切 除卵巢, 喂以1 7 (3 一 雌二醇( 0 . 2 5 m g / k g , 每2 天一次) ; 淫羊蕾昔 低剂量组( I - I c a ) 切除卵巢, 喂以淫羊9 1 I t
17、7 5 . g / ( k g - d ) 1 ; 淫 羊蕾昔中剂量组( M - I c a ) 切除卵巢, 喂以淫羊霍昔 1 5 0 m g / ( k g d ); 淫羊蕾昔高剂量组 ( H - I c a ) 切除卵巢, 喂以淫羊蕾昔 2 2 5 m g / ( k g “ d ) 。 各组大鼠 均以 标准饲料喂 养, 自 由 饮食。 1 . 2 . 2 样品收集与检测最后一次给药 2 4 小时后, 以戊巴 比妥钠麻醉, 采用摘除眼球法取血, 离心分离血清; 取大鼠脊 柱、 右侧股骨和胫骨, 彻底剥离软组织后, 于 1 2 0 干燥 8 小 时。 分离得到的血清以磷酸苯二钠法测定总碱性磷
18、酸酶 ( A L P ) 活力, 以 化学抑制法测定骨碱性磷酸酶( B A L P ) 活力4 1 用重氮盐法测定抗酒石酸酸性磷酸酶( T R A C P ) 活力; 所得到 骨样用电 子分析天平称重, 按照文献 5 ,6 1 , 用排水法测体积, 计 算出股骨、 脊柱和全身骨的骨密度( B M D ) 。取左侧股骨彻底 剥离软组织后置于 WD W- 5微机控制电子式万能试验机上进 行三点弯曲试验, 跨距 1 9 m m , 记录载荷变形曲线, 应用C语言 编程处理载荷变形曲线得出骨生物力学指标值, 包括最大载 荷、 屈服点值、 抗弯刚度及断裂能。 1 . 2 . 3 统计学处理各组数据均用均
19、数t标准差表示, 用 t 检验作显著性分析。 EL-I。二 M- I c a H- l e a 切除双侧卵巢 1 7 (3 一 雌二醇 淫羊蕾着 淫羊蕾昔 淫羊蕾昔 8 0 . 6 4 0 土 2 6 . 6 1 9 “ 1 8 1 . 0 3 7 土 2 1 . 8 7 6 ( z 1 2 结果 2 . 1 一般状况 给药8 周后, s h a m组摄食、 活动正常, 毛色光泽。o v x 组 少食、 懒动, 毛色无光泽, 与 s h a m组比较体重明显增加。E 组、 I , I c a 组和M - I c a 组摄食、 活动正常, 毛色较光泽。H - I c a 组 摄食明显增强, 活跃
20、好动, 毛色光泽。E组、 L - I c a 组与 o v x 组 相比, 体重虽有所减少, 但差异无显著性。M - I c a 组和 H - I c a 组体重显著低于o v x 组, 表明中、 高剂量淫羊蕾昔均能明显减 缓去卵巢所致的增重效应( 见表 1 ) 0 2 . 2 不同剂f淫羊毯昔对大鼠骨密度的影响 o v x 组与s h a m组比较, 股骨、 脊柱及全身骨的 B M D明显 注: ( 1 ) 与 s h a m组比较 P 0 . 0 5 , ( 2 ) 与 o v x 组比较 P 0 . 0 5 2 . 3 不同剂A淫羊菠普对大鼠股骨力学指标的影响 o v x 组与 s h
21、a m组比较: 最大载荷和抗弯刚度明显下降, 表 明去卵巢大鼠股骨承受外力的能力下降; 屈服点值和断裂能 虽有所下降, 但差异不显著。与 o v x 组比较: E组最大载荷和 抗弯刚度均显著提高; L - I c a 组抗弯刚度显著提高, 但最大载 荷升高不显著; M - I c a 组最大载荷和抗弯刚度均高于 o v x 组, 但差异不显著; H - I c a 组的最大载荷、 抗弯刚度和断裂能均显 著增加。 上述结果表明高剂量淫羊蕾昔和1 7 p 一 雌二醇均能显 著提高去卵巢大鼠抗外力冲击的能力。在E 组、 I - I c a 组和M - I c a 组中, 屈服点值和断裂能均较 o v
22、 x 组有所升高, 但差异无 显著性( 见表3 ) o 2 . 4 不同剂量淫羊箱昔对骨生化指标的影响 o v x 组与 s h a m组比较, T R A C P 和 B A L D 均明显升高, 表明 卵巢切除大鼠骨吸收和骨形成同时增强。与o v x 组比较: E组 T R A C P 明显降低, A L P 和B A L D 有所下降, 但差异不显著, 表明 I 7 p 一 雌二醇对骨吸收有明显的抑制作用, 对骨形成的抑制作 用不显著; I , I c a 组 T R A C P和 B A L P均有所下降, 但差异不显 著; M - I c a 组、 H - I c a 组T R A
23、C P 和B A L D 均明显降低, 表明中、 高 剂量淫羊蕾昔对骨吸收和骨形成均有较强的抑制作用。各组 结果中A L .P 变化均不显著( 见表4 ) 0 表2 淫羊获普对大鼠骨密度的影响 T a b e l 2 E ff e c ts o f I c a r i i n o n t h e b o n e m i n e r a l d e n s i t y i n r a t s ( x t s )g / c m 3 组别处理 剂量 ( m g / k g b w ) 股骨脊柱全身骨 二 卜月 m OVX 75150 L - I c a M- l e a H- I c a 切除双侧卵
24、巢 3 7 (3 一 雌二醇 淫羊蕾昔 淫羊蕾昔 淫羊蕾昔 0. 2 5 1 . 6 8 7士0. 1 5 3 1 . 4 6 8 1 0 . 1 8 7 “ 1 . 7 8 1 土 0 . 2 2 4 “ 1 . 3 7 0士0. 1 8 8 1 . 6 7 1 10 . 2 3 8 1 . 8 1 7 士 0 . 1 9 0 1 3 , 1中 1 6士0 . 1 0 2 1 . 2 9 3 1 0 . 1 3 7 “ 1 . 4 8 4 土 0 . 1 0 8 3 1 . 4 2 4 t 0. 1 6 1 1 . 3 9 6士0 . 1 3 8 1 . 5 0 3 土0 . 0 5 9 (
25、 3 1 1 . 4 9 3 士0 . 0 4 4 1 . 3 1 3 士 0 . 0 7 8 ( ) 1 . 4 8 6 土 0 . 1 1 0 ( 3 1 1 . 4 4 4 士 0 . 1 1 5 ( 3 ) 1 . 4 4 6 士 0 . 0 8 6 3 ) 1 . 5 6 9 土 0 . 0 8 6 ( 4 ) 注: ( 1 ) 与s h a m组比 P 0 . 0 5 , ( 2 ) 与s h a m组比较 P 0 . 0 1 , ( 3 ) 与 o v x 组比较 P 0 . 0 5 , ( 4 ) 与。 组比较 P 0 . 0 1 第 2 期 鲍加荣, 等. 淫羊霍昔对去卵巢大
26、鼠骨质疏松症的影响 1 9 3 组别处理 Ta b e l 3 剂量 ( m g / k g b w ) 表3 淫羊霍昔对大鼠股骨力学指标的影响 E f f e c t s o f I c a r il n o n i n d e x e s o f b i o m e c h a n i c s i n r a t s 无 :t S ) 最大载荷 ( N ) 屈服点 ( N ) 抗弯刚度 ( N - m m ) 断裂能 ( J ) s h a m ova 1 0 0 . 6 8 81 1 0 . 6 3 8 8 0 . 2 2 7 士1 5 . 9 2 7 “ 1 0 9 . 6 2 0 士
27、 2 4 . 6 6 6 ( 2 ) 1 0 2. 8 6 3士2 2. 3 1 1 6 5. 8 0 61 1 4. 8 1 1 5 6. 8 3 5土 1 5. 6 0 6 1 0. 4 7 3 I . - l e a 4 8 . 6 9 4 t 2 2 . 2 6 3 6 9 . 0 8 0 12 3 . 3 7 0 5 9 . 7 3 8士1 4 . 6 0 2 5 1 . 8 6 2士 0. 2 5 5 7. 6 4 6士2 0 . 7 5 0 6 0. 9 2 61 2 1 . 9 1 0 M- l e a5 7. 8 3 6士3 1. 1 7 9 H- i c a 切除双侧卵巢
28、1 7 (3 一 雌二醇 淫羊霍昔 淫羊蕾昔 淫羊蕾昔 1 5 0 2 2 5 8 4 . 5 0 6 12 7 . 2 6 3 1 0 5 . 9 3 0 士1 2 . 7 1 9 ( 2 )6 5 . 4 7 0士 1 2. 0 2 7 2 0 7 2 . 0 0 ( ) 士6 1 8 . 0 2 5 1 2 9 1 . 9 2 7 土 4 9 5 . 6 5 3 “ 1 2 1 6 4 . 4 2 6 1 5 4 4 . 3 9 0 1 2 ) 2 1 5 3 . 5 5 9 士1 9 0 . 5 4 7 1 3 1 1 9 2 6 . 7 6 ( ) 士5 5 1 . 0 5 2 2
29、3 0 6 . 8 1 0 土1 9 3 . 3 2 4 1 2 ) 5 3. 4 9 1 7 7. 5 5 1 士 1 8 土 1 3 2 5 2 8 7 4 1 2 1 注: ( 1 ) 与 s h a m组比较 P 0 . 0 5 , ( 2 ) 与0 v x 组比较 P 0 . 0 5 , ( 3 ) 与0 v x 组比较 P 0 . 0 1 表4 淫羊筱昔对骨生化指标的影响 T a b e l 4 E ff e c t s o f I c a r i i n o n t h e a c t i v i t y o f b o n e b i o c h e m i c a l n u
30、 i r k e r s i n r a t s ( x土s ) U/ L 组别处理 剂量 ( m g / k g b w ) TR AC PAL PBAL P 75150225 s h a m 0VX E L - I c a M- I c a H- I c a 切除双侧卵巢 1 7 (3 一 雌二醇 淫羊蕾昔 淫羊蕾昔 淫羊霍昔 0 . 2 5 2 . 8 0 7 t 0 . 3 6 1 4 . 2 5 4 1 0 . 5 3 1 1 2 1 2 . 0 9 3 士 0 . 7 0 8 “ 1 3 . 1 4 8 土1 . 2 8 8 2 . 8 0 7 上 0 . 5 9 9 “ 1 .
31、8 7 2 土 0 . 5 8 7 0 2 . 9 5 2+0 . 1 7 2 3 . 8 3 6+1 . 4 3 2 2 . 5 6 2+1 . 1 3 2 2 . 9 0 2+0 . 7 5 1 2 . 1 4 0+0 . 4 7 7 2. 4 2 4+1 . 3 1 0 1 . 9 6 1 +0 . 3 2 3 2 . 6 9 2 + 0 . 4 3 3 “ 1 . 7 3 5+0 . 7 4 5 2 . 0 5 9+0 . 5 7 1 1 . 5 2 5 + 0 . 4 7 3 1 3 1 1 . 6 3 8 + 0 . 1 5 23 注: ( 1 ) 与 s h a m组比较 P 0
32、 . 0 5 , ( 2 ) 与 s h a m组比较 P 0 . 0 1 , ( 3 ) 与o v x 组比较 P 0 . 0 5 , ( 4 ) 与 o v x 组比较 P 0 . 0 1 雌激素缺乏与绝经后骨质疏松症具有明确的因果关系, 3 讨论国外已 推广使用雌激素来防治妇女绝经后骨质疏松症并取得 骨 组 织 处于 骨 形 成和骨吸收的 动态平衡之中, 雌激素在较 好 效 果18 , 但 有 许多 副 作用, 如 增 加 子 宫内 膜癌和 乳腺癌的 骨的代谢中起着重要的作用。绝经后妇女由于体内雌激素分 泌不足, 这个平衡不能维持, 导致高转换型骨丢失。去卵巢大 鼠与人类绝经后骨质疏松有
33、着许多相似之处, 去卵巢大鼠适 于骨质疏松的研究和防治骨质疏松药物的评价。本实验以手 术切除成年雌性大鼠双侧卵巢方法, 模拟绝经后妇女生理状 态, 建立骨质疏松症模型。本实验中大鼠卵巢切除后, B M D 明显降低( P 0 . 0 5 ) 证实了骨质疏松模型建立成功。 评价 P M O疗效的主要指标是 B M D的上升。本实验结果 显示: 高剂量淫羊蕾昔能增加去卵巢大鼠骨密度。但 I , I c a 组和 M - I c a 组相同部位 B M D上升不明显, 说明其作用有一定 的剂量依赖性。 防治P M O的主要目的之一是防治骨折的发生。因此, 骨 的生物力学指标是评价药物疗效的又一重要指
34、标。本实验 中, H - I c a 组大鼠股骨的最大载荷、 抗弯刚度与 o v x 组比较明 显升高, 表明高剂量淫羊霍昔能增强去卵巢大鼠股骨抗外力 冲击的能力。 生化指标的变化反映体内骨代谢平衡的变化, 可用来评 价骨转换率, 客观地反映骨吸收和骨形成情况。A L P 和B A L D 是骨形成的指标, 而T B A C P 为骨吸收的指标 7 3 。本实验结果 显示, 中、 高剂量淫羊蕾昔均可使去卵巢大鼠的 T R A C P和 B A L P 显著降低, 表明中、 高剂量淫羊霍昔可有效抑制卵巢切 除大鼠的骨量丢失。各组 A L P变化均不如 B A L P 显著, 表明 测定 B A
35、L P 的活性比测定 A L P 的活性更灵敏。 本实验设立 E组与淫羊蕾昔组作对比, 结果显示, 高剂 量淫羊霍昔和1 7 卜 雌二醇都可以提高大鼠股骨、 脊柱和全身 骨的骨密度, 有效抑制卵巢切除大鼠的骨量丢失, 表明淫羊蕾 昔具有雌激素样作用。 危险性等, 限制了它的临床应用 9 , 10 1 。中医药在防治骨质疏 松症方面具有较大的潜力与优势。本实验初步证明淫羊蕾昔 对去卵巢引起的大鼠骨质疏松症具有较好的疗效, 揭示它在 骨质疏松的预防或治疗中起作用。 4 参考文献 1 叶丽卡, 李国秀, 陈妍妍, 等. H P L C法测定生物样品中淫羊蕾昔 的浓度. 药物分析杂志, 1 9 9 8
36、 , 1 8 ( 1 ) : 1 5 2 K a l u D N , H a r d i n P R . E v a l u a t i o n o f t h e p a t h o g e n e s i s o f S k e l e t a l C h a n g e s i n O v a r i e c t o m i z e d r a t s . E n d o c r i n o l , 1 9 8 4 , 1 1 5: 5 0 7 3 顾增发, 沈淡, 林凤如. 用摘除卵巢大鼠建立骨质疏松模型的研 究. 中华老年医学杂志, 1 9 8 9 , 8 : 1 1 8 - 1 2
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