深部真菌感染治疗和耐药的研究进展.pdf
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1、 7 6 2 深部真菌感染治疗和耐药的研究进展 王文娟( 综 述 ) , 梁 伶( 审 校 ) ( 广西医 科大 学第一附属医院皮肤性病科, 南宁5 3 0 0 2 1 ) 中图分类号: R 7 5文献标识码: A文章编号: 1 0 0 6 - 2 0 8 4 ( 2 0 0 8 ) 0 5 -0 7 6 2 - 0 3 摘要: 近年来深部真菌病的 发病率呈持续上升趋势, 有关抗真菌的治疗药物也在不断深入 研究, 但同时耐药真菌数t及种类也迅速增长, 已 成为真菌病治疗中的一大难题。文章分别就 常见深部真菌如念珠菌、 侵袭性曲霉菌、 隐球菌以 及马尔尼菲青霉菌感染的治疗及其耐药性的 近期研究进
2、展做一综述。 关键词: 深部真菌感染; 治疗; 耐药 P r o g r e m in T h e r a p y 成I n v a s iv e F ti u Wt l I n f e c t i o n s a n d I t s D n t g R e s i w a n o e W A N G W o r p a n , T AN G L i n g . ( D e p a r t m e n t of D e r n m t o lo g y , 血 F ir s t A f i d ia t e d H o sp it a l of G u a n g ri M e d ic a
3、l U n i v e r s it y ., N a n n i n g 5 3 0 0 2 1 , C h in a ) A b s h a c t : T h e m o r b ili ty o f in v a s i v e f u n g a l i n f e c t io n s i s r is i n g , a l th o u g h。 d r u g s h a v e b e e n i n tr o- d u ce d , th e d e v e l o p m e n t o f r e s is t a n ce to a n t i f u n 咧d r
4、u g s h a s b e c o r n e i n c r e a s in g l y a p p a re n t . I t b e o o m e s a to u gh p ro b l er n in tr e a tm e n t o f m y c o s is . T h i s a rt ic l e s u r r r n a n z e d th e p r o g r e s s a b o u t th e th e r a p y a n d d r u g re s i s ta n ce o f .二in v a s i v e f u n 咧 in
5、f e c t i o n s l ik e c a n d i d o s i s , i n v a s iv e a s p e r g i ll o m y c o s i s , c r y p to c o c e ms a n d 濒 p ce i c i ll i o s i s . K e y w o t d s : I n v a s i v e f u n g a l in fe c t io n ; T h e r a p y ; D ru g r e s i s ta n c e 深部真菌感染侵犯真皮、 内脏器官和血液骨骼系统, 危害 性大, 病死率高。近年随着艾滋病
6、发病率的增高, 器官移植及 各种导管介入的广泛开展, 广谱抗生素、 肾上腺皮质激素、 免 疫抑制剂的广泛应用等原因, 致使许多患者的免疫力缺陷或 下降, 机体微生物失衡, 使得深部真菌感染的发病率呈逐年上 升的趋势, 随着临床抗真菌药物的应用, 真菌的耐药性也愈加 明显。因此, 真菌造成的感染的治疗及其耐药的研究已成为 具有挑战性的课题。 1 念珠菌病 1 . 1 治疗 两性霉素B ( a m p h o te r ic in B , A m B ) 一直是治疗播 散性念珠菌病的首选药物, 念珠菌病一般对 A m B 高度敏感, 最小 抑菌 浓 度 2 州L 的曲 霉及对人 刀 天然耐药的土曲
7、霉都具有良 好 的抑制活性, 提示米卡芬净可以作为为 l l B 治疗失败的侵袭性 曲霉病的替代治疗选择。 3 隐球菌病 3 . 1治疗 A m B 对隐球菌有强大杀菌作用, 至今仍是隐 球菌 性脑膜炎的首选药物之一。 A lllB o . 5 一 1 . 。 叱加人5 % 葡萄糖 , 刃 】l d , 避光6 一 sb, 最多每日1 刃 m 以 吨, 总 量为3 . 飞, 或脑脊液 中隐球菌转阴 后再用1 一 2 梦 d 维持治疗, 以减少复发。 但因 其不易透过血脑屏障, 静脉用药时脑脊液浓度仅为血药浓度 的2 %一 3 %, 治疗隐球菌性脑膜炎常需配合鞘内注射, 而且 严重的肝肾毒性、
8、寒战、 高热及静脉炎、 低钾血症等诸多不良 反应, 限制了它的应用。为 11 B 脂质体毒性明显小于A m B , 是 一种治疗隐脑安全、 有效的药物, 其疗效高、 毒副反应小, 目 前 国 内 外用其治 疗隐球菌 性脑 膜炎多采用3 . 0 一 5 刀 m 砂 ( 掩 h), 持续3 一 6 周。 咪哩类药物以氟康哇最有效, 静脉和口服在血中浓度相 仿, 与冉 门 旧联合应用, 首剂加倍, 成人喇 1 知 唱 , 以后用量为2 00 一 粼 刀 n 喇d , 疗程6 一 8 周。 依曲康哇有口 服制剂及静脉注射 剂, 生物利用度高, 血浆蛋白结合率高达卯8 %, 仅0 . 2 %以 游离形式
9、存在, 故脑脊液中含量低 2 。因此, 对急性隐球菌 感染及艾滋病患者隐球菌性脑膜炎的维持治疗与氟康哇的效 果相当, 被视为治疗隐球菌感染的二线药物。 体外实验证明, 新生隐球菌可于7 一 10 d 内对5 一 氟胞嚓咤 产生耐药性, 因此, 不可单独用于治疗隐球菌性脑膜炎, 该药 与A 刀 侣或氟康哇使用时都有协同作用, 可以增强疗效。5 一 氟 胞嚓 咙口 服, 1 00一 1 50 111 岁 ( 吨 d), 可达到有效抑菌浓度, 亦可 静脉滴注, 剂量相同, 成人剂量一般为6 一 8 以 d , 分3 一 4 次口 服, 4 一 6 周为1 疗程。 户 门 仍联合5 一 氟胞嚓咙是公认
10、的最佳方 案, 两药合用有协同杀菌的作用, 可减少A m B的用量以便减 少其严重的毒副作用, 防止5 一 氟胞啥咙耐药菌株的产生。用 法洪 用 B 从小剂量用起, 首次1 一 s rng, 以后每日 增加s mg, 直到 0 . 5 一 0 . 75 呵( 吨 d), 以 后维持 该剂量静脉点滴, 常需联合鞘 内 注 射, 疗程 一 般需3 个月, 总 剂 量至 少2 一 3 9 以 上; 5 一 氟胞嗜 陡剂量为1 田一 1 50n 喇( 吨 d)。 3 . 2 耐药现状 有学者从脑脊液中分离出的隐球菌发现, 其 对氟康哇jm B 均敏感, 但随治疗时间的延长, 逐渐产生耐药 性, 提示耐
11、药性可经体内诱导产生, 这可能是患者用氟康哇、 A m B 久治不愈的主要原因 3 。 有人从脑脊液分离出的36份 标本中 对A 门 田敏感、 依赖性敏感和耐药分别为即%、 14 %和 6 %; 对5 一 氟胞嗜陡敏感、 依赖性敏感和耐药分别为28%、 的% 和3 %; 对氟康哇敏感、 依赖性敏感和耐药分别为53%、 33% 和14% l。 李莉等 5 对77株来自 临床和环境中 分离所得新 生隐球菌研究发现, 其对氟康哇、 立福康哇的最小抑菌浓度范 围 分别 为2 . 0 一 1 28 呵L 、 。 . 008 一 0 . 5 州L , 其中 对氟康哩敏感 菌株占81. 8 %, 中度敏感或
12、剂量依赖性敏感菌株占16. 9 %, 耐药菌株占1 . 3 %, 立福康噢对受试的新生隐球菌均有较强 的抗菌活性, 包括对氟康哇敏感, 中度敏感及耐药的隐球菌菌 株 均具较 好抗菌活性。 龙丰等 ”收集临床菌株新型隐球菌 印株测定对抗真菌药物的最低抑菌浓度, 发现对八 n 田几乎全 部敏感, 对氟康哇的耐药率达8 . 3 %, 与临床部分患者疗效不 佳 有一定的 相 关性。 腼 等 ” 监测粼 刀株新生隐球菌对灿仍 和氟康哇的敏感性, 其间对氟 康哇耐受的菌株从首年的 2 . 5 % 增加到第 2年的 14%, 最小抑菌浓度亦明显上升至 ) 25 6 呵L , 而A lllB 则保持稳定, 伏
13、立康哇和氟胞嗜咤对新生 万方数据 7 6 4 隐球菌的活性均较氟康哇高。 4 马尔尼菲青尽菌病 4 . 1 治疗A m B 毒副作用较大, 但其抗真菌作用显著, 在治 疗马尔尼菲青霉病( p e n i c ili o s is m a m e ff e i , P S M ) 中仍为首选药 物, 静脉点滴A m B 可有效治疗严重的马尔尼菲青霉菌( P e n i - c ill iu m m a m e ff e i , P M ) 感染, 为减轻毒副作用, 常与其他抗真菌 药联合使用。如不能耐受, 选用脂质体A m B 可明显减轻副反 应。 5 - 氟胞啥咙口服吸收良 好, 可通过血脑屏
14、障, 但该药抗菌 谱窄且易产生耐药, 单用不如A m B 疗效好, 常与A m B 联用以 增疗效。 依曲康哇和酮康哇是治疗轻、 中度P M感染的首选药物。 依曲 康哇 抗真菌谱广, 对青霉的 最小抑菌浓 度值为1 呵L , 对 早 期未治疗的患者给予口服2 0 0 m g , 2 次 / d , 2 个月; 然后 1 0 0 m g / d , l 个 月, 其临 床 疗 效 较 好 1e 。 由 于 氟 康哇 副 反 应 小, 往往被医生作为经验性治疗首选, 但单用氟康哇治疗青霉菌 疗效欠佳, 复发率高。伏立康哇是一种新型的三畦类抗真菌 药, 静脉 给 药4 m 岁 吨, 2 次 / d
15、, 或口 服姗 , 3 0 0 m g , 2 次/ d , 连用 1 2 周, 能有很好的诊疗效果。 依曲康哇和氟康哇可作为P S M的长期维持治疗, 口服依 曲康哇0 . 4 / d , 或氟康哇0 . 4 / d , l 一 3 个月后改为依曲康哇 2 0 0 m g / d 继续治 疗2 个月, 对于 爱滋病患者和C 马 2 0 0 x 1 护 个/ L 疗效较好, 但复发较常见, 需维持治疗, 并需终生预防性 使用抗真菌药。P S M多于一些自 身免疫性疾病或免疫功能低 下或缺陷的疾病有关联, 配合转移因子、 使用 Y - 干扰素及免 疫调节剂治疗收效会更显著。 4 . 2耐 药 现
16、状 S u p p a m t p i n y o 等 19 对3 0 株临 床 分离的P M 实验表明, P M对哇类抗真菌药物如依曲 康哇、 酮康哇有较高 的 敏感性, 其最小抑菌浓度的 值分别是。 . 0 0 9 , 0 . 0 2 7 呵L , 依 曲 康 哇 治 疗的 临 床 好 转 率为5 6 % . I n n v i d th a y a 等 12 0 1 对3 0 株 来自 泰国的 P M酵母进行体外药敏实验, 4 种抗真菌药物 A m B , 氟康哇、 依曲康哇、 酮康哇的最小抑菌浓度值范围分别 是0 . 1 2 5 一 0 . 5 0 0 , 4 . 0 0 0 一 8
17、. 0 0 0 , 0 . 0 3 2 , 0 . 1 2 5 州L 。 邱实 等 2 1 的 体 外药物敏感实验研究结果示P M酵母相时依曲康 哇、 酮康哇、 氟康哇, A m B 的最小抑菌浓度值范围分别为0 . 0 0 2 一 0 . 7 5 0 , 0 . 0 1 2 一 0 . 1 2 5 , 1 . 5 0 0 一 6 . 0 0 0 , 0 . 0 4 7 一 2 . 0 0 0 n g / L , 氟康 哇耐药株 1 株, A m B耐药株2 株, 说明5 种常用抗真菌药对 P M 菌丝 相均 具良 好敏感性, 尤以 依曲康哇为优。韦高等a 在9 例播散性P S M的体外实验中
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