淋巴细胞归巢及黏附分子在肠免疫屏障中的作用.pdf
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1、第 1 3卷第 1 期 2 0 0 6年 1 月 肠 外 与 肠 内 营 养 P a r e n t e r a l 淋巴细胞归巢; 钻附分子 中图分类号: 8 5 7 4 . 4文献标识码: A文章编号: 10 0 7 -81 O X ( 200 6 ) 0 1 4 b 4 4 -04 T h e e ff e c t o f l y mp h o c y t e h o mi n g t o i n t e s t i n e a n d a d h e n s io n mo l e c u l e s t o i n t e s t i n a l i mmu n o l o g i
2、c h a r r i e r Y A N G J i a n - j u n r e v i e w i n g , Q I N H u m- lo n g c h e c k in g ( D e p a r t m e n t o f S u r g e r y , t h e S ix t h P e o p l e H o sp i t a l o f S h a n g h a i , S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i ty , S h a n g h a i 2 0 0 2 3 3 , C h in a ) A b s
3、 t r a c t : I n t e s t i n a l i m m u n o l o g i c b a r r i e r p l a y s a n i m p o rt a n t r o l e i n p r e v e n t i n g t h e b a c t e r i u m a n d e n d o - t o x i n . L y m p h o c y t e h o m i n g t o t h e i n t e s t i n e i s o n e o f th e n o r m a l i n te s t i n a l i m m
4、u n o l o g i c f u n c ti o n s , a n d h a s t h e t h e o r e t i c a l s ig n i fi c a n c e a n d c l i n i c a l v a l u e f o r t h e b a l a n c e o f i n t e s t i n a l i m m u n o l o g i c b a r r i e r . T h e b a s i c a n d c l i n i c a l r e s e a r c h e s o f l y m p h o c y t e h
5、 o m i n g to t h e i n t e s ti n e a r e r e v i e w e d . Ke y w o r d s : I n t e s t i n a l i m m u n o l o g i c b a r ri e r ; L y m p h o c y te h o min g ; A d h e n s i o n m o l e c u l e s 0引言 肠道是人体接触外界抗原最广泛的部位, 是人 体最大的砧膜免疫系统, 所含的淋巴细胞数量远高 于其他淋巴组织。因此, 肠免疫屏障对抵御细菌和 毒素及维持内 环境的稳定发挥着 重要作用。而 肠
6、淋 巴细胞归巢是肠勃膜免疫系统的重要免疫活动之 一, 并参与构成了肠免疫屏障。近年来的研究发现, 肠淋巴细胞归巢与 一 些疾病的发生、 激化密切相关。 为此, 一些学者提出通过干预肠淋巴细胞归巢, 以治 疗这些疾病的设想。 1基本概念 体内的淋巴细胞大多数处于动态循环状态, 从 血液进人组织, 再从组织返回血液。不同群、 亚群的 淋巴 细胞, 在 循环中 具有相对的器官、 组织选择性, 保证了不同亚群的淋巴细胞在各 自微环境中分化、 成熟, 并发挥 了特定的生物学效应。血液中淋巴细 胞选择性的穿越毛细血管后微静脉( H E V) , 向对应 器官或组织定向移动, 即为淋巴细胞归巢( ly m
7、p h o - 收稿 日 期 : 2 0 0 5 -0 3 -0 4 基金项 目: 上海市 卫生科 技发展 基金重 点项 目( 批准 号 :2 0 0 3 0 1 ) 作 者简介 : 杨建军 ( 1 9 7 7 - ) . 男 . 山西 运城人 . 医师 、 医学硕 士研究生 . 从事普通 外科专 业。 一 第1 期杨建军, 等 淋巴 细胞归巢及粘附分子在肠免疫屏障中的 作用 c y t e h o m i n g ) 。介 导淋巴细 胞归巢的表面豁附分子, 称为淋巴细胞归巢受体( l y m p h o c y t e h o m in g r e c e p - t o r , L H R
8、 ) , 其相应配 体为 各器官组织血管内皮细 胞 地址素( v a s c u l a r a d d r e s s i o n ) , 它们的特异性结合构 成淋巴细胞归巢的分子基础。 肠道勃膜免疫系统按功能分为两个部位: 即诱 导部位和效应部位, 前者主要指派尔集合淋巴结 ( P e y e r P a t c h e s , P P ) , 后者包括肠上皮内、 固有层淋 巴细胞。在诱导部位和效应部位之间, 主要通过肠 淋巴细胞归巢发生联系。中枢淋巴器官( 胸腺、 骨 髓等) 中的初始淋巴细胞, 以 及由肠道自 身生成的 初始淋巴细胞, 通过R E V 进人血液循环, 在诱导部 位( P
9、 P ) 致敏后, 通过 胸导管回流血液 循环。大部分 归 巢至效应部位的肠固有层或上皮内, 逐步分化成 熟为记口效应淋巴细胞, 发 挥效应功能, 少部分未 致敏的初始淋巴 细胞继续归巢至即进行再循环。 另 有少部 分归巢至其他豁膜( 如呼吸道勃膜、 生殖 道钻膜等) , 因此一处致敏的淋巴细胞可在多处勃 膜发 挥效应, 称该现象为共同勃膜免疫系统( c o m - m o n m u c o s a l s y s te m ) , 这也是构成茹膜疫苗发挥作 用的 原理 周。 原始淋巴细胞在归巢过程中, 需 L - s e l e c t in , o A 田, L F A - 1 级联作用
10、, 而记忆 / 效应淋巴细胞低表 达或完全缺失 L - s e l e c t i n , 无需 L - s e l e c l i n的介导作 用, 直接通过。 4 田 参与归巢 2 参与肠淋巴细胞归巢的淋巴细胞归巢受体、 地址 素和趋化因子 淋巴细胞从血液归巢至肠道, 需经历选择素介 导后贴近H F V的内皮缓慢滚动( r o ll in g ) ; 趋化因子 对敦合素的激活( a c t i v i n g ) ; 整合素介导的H E V内 皮细胞 捕获( a d h e r e i n g ) 淋巴细胞; 淋巴细胞于H E V 内 皮细胞间隙的游出; 该过程涉及到一系列归巢受 体、 地
11、址素及趋化因子的级联作用, 将其归纳如下。 2 . 1 归菜受体 2 . 1 . 1 L - s e l e c t i n ( C D 6 2 L ) 属于选择素家族, 选 择素识别的配体是一 些寡糖基团, 主 要是唾液酸化 的 路易斯寡糖或类似结构分子, 如外周淋巴结地址 素( P N A d ) , 主要表达在内皮细胞和一些肿瘤细胞 表面。 L - s e l e c t i n 是淋巴细胞归巢至外周淋巴 结的主 要归巢受体, 同时也参与了淋巴细胞 向 p p的归 巢 a l , L - s e l e c t i。 与P N A d 特 异 性 结合 后, 淋巴 细 胞 抵抗H E V
12、内的 血流剪 应力, 以1 0 - 5 0 p , m / s 速度贴 近H E V血管内皮 缓慢滚动, 以 利于游出。 有研究发 现, L - s e l e c t i n抗体能够阻止部分淋巴细胞归巢至 P P 。另外, 如 L - s e l e c t i n基因敲除鼠的 p p淋巴细胞 归 巢减弱t 7 0 i L - s e l e c t i n 还是原始淋巴 细胞归巢的 主要受体, 并且 呈现高表达; 而免疫母细胞和记忆淋 巴细胞低表达或完全缺失 l ,- s e l e c t i n , 而主要依赖 a 4 田参与归巢, 无需L - s e l e c t i n 的介导
13、作用。另有 研究发现, L - s e l e c t i n单抗能使幼稚淋巴细胞向 p p 回归减少5 0 %, 但对原始淋巴细胞向肠固有层的归 巢影响很小。在缺乏 L - s e l e c ti n的肠粼膜固有层中, 仅a 4 田 与M A d C A M - 1 的相互作用也能启动淋巴 细 胞的钻附。 2 . 1 . 2 a 4 p 7 属于整合素家族( i u te g r i n f a m i l y ) , 整合素家族的豁附分子都是由a , p 两条链( 亚单 位) 经非共价键连接组成的跨膜异源二聚体糖蛋 白, 已 发现整合素家 族至少有1 7 种a 亚单位和8 种 R 亚单
14、位。R 亚单位又可将整合素家族分为8 个组 ( 日 1 一 件 8 ) 。 a 4 (3 7 与M A d C A M - 1 结合, 使致敏淋巴 细胞滚动速度下降, 并a附于H E V内皮上。F u j i - m o n等川将体外分 离的肠固有层淋巴细胞, 用荧光 标记后输人颈静脉, 首次活体观测到标记细胞选择 性归巢至肠绒毛尖端有孔毛细血管内, 并发现该毛 细血管的M A d C A M - 1 明显高表达, 而且这种归巢均 能被。 4 , p 7 单抗及M A d C A M - 1 单 抗阻断, 表现为标 记细胞归巢数量下降 由此可 推断; a 4 印 与M A d - C A M
15、- 1是构成肠淋 巴细胞归巢的主要分子基础 另有研究发现, R 7 基因敲除的鼠, 其淋巴 细胞归巢 至P P和肠道固有层的数量. 分别下降了9 0 %和 4 9 % 气 还 有 研究发 现, a 4 田 既可 介导 淋巴 细胞 的滚动, 又参与了捕获淋巴细胞的过程 2 . 1 . 3 淋巴 细胞功能相关抗原L F A - 1 ( u L P 2 ) 属 于整合素 甲 组, L F A - 1 与其配体细胞间钻附分 子一 1 , 2 ( I C A M - 1 , 2 ) 结合 , 是介导淋巴细胞与内皮细 胞间晚期豁附和游出的重要过程。整合素R 2 完全 缺失者往往早年死亡于炎症, 因为其粒细
16、胞不能迁 移到炎症部位。但也有学者称整合素 。 4 能够弥补 L F A - 1 在淋巴细胞归巢中的作用。 2 . 2 地址素L - s e l e e t i n , a 4 田、 L F A - 1的配体( 地 址素) 分别为 M A d C A M- 1 , P N A d , I C A M, 均属于免疫 球蛋白超家族( i m m u n o g l o b u l i n s u p e r f a m il y , I g S F ) , 具有与1 g 相似的结构特征。I g S F 识别的配体多为 I g S F 分子和整合素家族分子, 而I .- s e l e c t i
17、n 的配体外 周淋巴结地址素( Y N A d ) , 是一种特殊形式的 M A d - C A M - 1 , 即为糖类抗原决定簇修饰的M A d C A M - l o C A M广泛 表达于全身血管内皮, 其氨基端结构域 是 与L F A结合的主要区域。M A d C A M 一与a 4 田 的 肠外与肠内营养2 0 0 6 年 1 月第 1 3卷 特异性结合, 对肠淋巴细胞归巢至 P P及肠固有层 有重要意义。正常情况下, MA d C A M- 1选择性表达 于P P 及肠勃膜固有层的H E V , 极少表达于肠外组 织, 由 此构成了a 4 田( 十 ) 淋巴细胞向肠道归巢的 分子
18、基础。有研究发现, 长期使用 M A d C A M - 1 单 抗, 会引起P P的发育不良川。有学者进行体内淋 巴细胞归巢阻断研究, 发现 M A d C A M - 1 单抗能够减 少淋巴细胞 向小肠固有层及 p p归巢, 分别为 9 .5 %及 7 0 %。 另有体外勃附阻断实验发现, M A d - C A M - 1 单抗对cx 4 田 淋巴 细胞与P P 的豁附阻断率 为 9 2 %。 2 . 3 趋化因 子 是由多种细胞分泌的 细胞因 子, 相 对分子质量为8 一 1 5 0 0 0 的蛋白 超家族, 它们对于 白细胞的发育成熟、 归巢、 激活以及免疫内环境稳定 起 重 要 作
19、 用 8 ,9 1 。 趋 化因 子位 于H E V内 皮细 胞, 于 该处激活淋巴 细胞的趋化因子受体, 上调整合素的 亲和力和活力, 从而使淋巴细胞易被 H E V内皮细胞 捕 获 io , u 。 迄今 已 发现5 0 多种 趋化因 子, 按 氨 基 端第 1 , 2个半胧氨酸的排列力 一 式不同, 可分为四个 亚家族: C L , C C L , C X C L和 C X 3 C L 。与趋化因子相 对应的受体有 1 0多种, 又可分为二个亚家族: 即 C C R和C X C R , 均与e蛋白 相关联, 具有7 个疏水 跨 膜结构。 趋化因子受体与趋化因子( C C R 7 - C
20、C L 2 1 ) 相互结合, 触发了归巢的滚动状态中T细胞的整合 素( a 4 田, L E A - 助的激活, 使其被 H E V内皮细胞 捕 获。阻滞 C C R 7 , 则能够减少淋巴细胞归巢至 P P 此外, C C 1 .2 1 主要表达于P P滤泡间区H E V, 而该处 正 是T 细胞选择性聚集区 1 2 。由 此提示, 趋化因子 C C 1 .2 1 对T细胞肠道归巢发挥重要作用。 此外, C C 1 .2 5 , C C L 2 8 , C C L 2 0及其对应受体C C R 9 , C C R 1 0 , C C R 6 , 亦对淋巴细胞归巢至 G A L T , 以及
21、记J忆 效应 淋 巴细胞的分 化和肠道 内环境 的稳定起 重要 作 用 。 3 肠淋巴细胞归巢的影响因素 归巢受体、 地址素等勃附分子的表达受多种因 素影响, 从而干扰了肠道淋巴细胞的归巢。 3 . 1 外来 杭原的刺激途径 对淋巴细胞归巢受体 的表达有决定性作用, 从而影响到淋巴细胞的靶向 归巢来源于胃肠道的抗原, 既可刺激B , T细胞表 达a 4 田, 又可 增加胃肠H R V内 皮细胞地址素M a d - C A M - 1 表达一 ”。另有学者发现. 经口 服伤寒沙门菌 再次免疫循环中特异抗体分泌细胞 9 0 %表达 砂田, 8 8 %表达L - s e l e c t i n ,
22、明 显高于口 服初次免疫, 而静脉途径再次免疫其归巢受体农达同初次免 疫 1 4 。由此说明淋巴细胞被胃肠道抗原活化或致 敏, 使归巢受体a 4 田及地址素M a d C A M - 1 高表达, 从而使 该致敏淋巴 细胞获得靶向 肠道的 属性。而 致 敏部位对淋巴细胞归巢受体表达的作用, 可能通过 该部位的树突状细胞( D C ) 来实现。有研究发现, 经 P P 、 外周淋巴结、 脾等三个部位的D C诱导的C D 8 细胞, 具有相等的效应活力, 而在 P P内 D C诱导的 C D 8 细 胞, a 4 因及C C R 9 高 表 达 1 5 1 。 由 此 可见 , 通 过P P树突状
23、细胞的诱导, 效应/ 记忆淋巴细胞获得 了肠归巢特异性。 3 . 2 维生素A 代谢产物维甲酸可提高 T淋巴细 胞的a 4 田, C C R 9 的表达, 维生素 A 缺失可导致肠 淋巴细 胞的a 4 印 表达减少以及肠勃膜固 有层P 细 胞缺失。而维甲酸仅 由肠道 D C代谢产生, 其他部 位的D C 不能合成U 6 , i + 1 。所以, 肠道D C 可能是通 过其对维甲酸代谢的专性, 而对淋巴细胞肠归巢 受体的特异性表达起作用。 3 . 3 一些酶对私附分子的活力作用N 一 乙酞葡糖 胺6 磺化酶对L - s e l e c t i n 的 配体活力是必需的, 前者 被 N 一 乙酞葡
24、糖胺 6转磺酶( G 1 c N A c 6 5 T ) 催化, 而后 者又表达于 H E V , 一 口缺乏, L - s e l e c t in的配体严重 受损L I R J 。亦有研究指出, 表达于H E V的唾液酸蛋 白, 当其被一系列转糖酶和转磺酶作用后, 才能够作 为 L -s e le c ti n 的 配 体 19 3 . 4 年龄与归巢受体的表达对成年鼠而言, 淋巴 细胞归巢起主要作用的是 L - s e le c t i n , 但从胎鼠到出 生后2 4 h , M A d C A M 一 土 和+ 4 田 对淋巴细胞归巢起 主导作 用 “ , S c h i n u c
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- 淋巴细胞 归巢 黏附 分子 免疫 屏障 中的 作用
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