深部电刺激丘脑底核治疗PARKINSON病的机制研究概况.pdf
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1、J u l . 2 0 0 6 2 2 ( 4 ) 4 7 4 - 4 7 6 神经解剖学杂志 ( C h i n e s e J o u r n a l o f N e u r o a n a t o m y ) 深部电刺激丘脑底核治疗P a r k i n s o n 病的机制研究概况 曹 春燕 .Z 刘振国 3 ( 上 海 交 通 大 学附 属医 学院 瑞 金医 院 神 经 病 学 研 究 所, 上 海2 0 0 0 2 5 ; , 上 海 同 济 大 学 基 础 医 学 院 生 理 学 教 研 室, 上 海2 0 0 0 2 9 ; 3 上 海交 通大 学 附 属 新 华医 院 神 经
2、内 科, 上 海2 0 0 0 9 2 ) 在过去的近2 0 年里, 脑深部电刺激( d e e p b r a i n s t i m u l a - t i o n , D B S ) 不仅用于运动障碍性疾病的治疗, 如原发性震颤、 P a r k i n s o n 病( P D ) , 而且在精神心理疾病的治疗方面, 如强 迫一 冲动综合症、 抑郁症等亦取得了一定的成绩。现今, D B S 更多地用于重症P D的治疗, 常用的刺激靶点有苍白球内侧 部( g l o b u s p a l l id u s i n t e rn a , G p i ) 、 丘脑腹内侧核( v e n t
3、 r a l i n t e r - m e d i a l n u c l e u s , V i m) 和丘脑底核 ( s u b t h a l a m u s n u c l e u s , S T N ) , 其中S T N被认为是最佳刺激靶点。本文就S T N电生 理特点、 其与P D的关系以及D B S 治疗机制的研究现状做一 概述。 1 . 丘脑底核( S T N ) 的解剖部位和电生理特征 S T N仅见于哺乳动物脑内, 位于丘脑底部尾侧, 伸展至 间脑和中脑交界处。在冠状切面S T N呈双凸晶体形, 斜卧于 大脑脚底的背侧。腹部接邻大脑脚和黑质( 腹侧区) , 背侧接 邻
4、一 部 分豆 状核 束和未定带 。 周围由 密集的 有髓纤维包 绕, 它的前面和侧面是内囊纤维, 与苍白球分隔开。S T N的 主要传人纤维来自中央前回运动皮质、 苍白球外侧份( g l o b u s p a l l i d u s e x t e rn a , G P e ) 和 脑 桥被盖网 状核等。 传出 纤维控制 G P i 和黑质网 状部( s u b s t a n t i a n i g r a p a r s r e t i c u l a t a , S N r ) 神经 元的活动。传出和传人纤维穿过邻近大脑脚的内囊后肢, 组 成底丘脑束。 灵长类动物S T N内5 5 %
5、 一 6 5 %神经元呈不规律放电, 1 5 %一 2 5 %呈规律 放电, 1 5 %一 5 0 %呈簇状放电活动! 2 。 在 细胞膜电位处于一 3 5 - - 5 0 m V时, 紧张性放电被诱发出来, 细 胞膜电位于一 4 0 一 - 6 0 m V时, 则产生簇状放电。 在膜电位小 于一 6 0 m V时, 神经元处于沉默状态, 而当膜电位高于一 3 0 m V时, 放电频率增加而幅值减小直至完全停止。单个S T N 神经元主要活动方式由其细胞膜的特性决定。S T N神经元 的内在膜特性包括: ( 1 ) 自发的、 有节律的单峰活动; ( 2 ) 具 有高频放电能力( 1 0 0 一
6、 5 0 0 H z ) ; ( 3 ) 反应第一期( 4 0 H z ) 的一半, S T N神经元的S 形输入一 输出曲线特点使其对低频输人刺激 不敏感, 对高频输人刺激非常敏感; ( 4 ) 对于异源输人的刺激 以簇状放电回应。S T N自 身活动方式和对输人刺激的整合 方式 是由 这 些特 性决 定的! 。 丘脑底核神经元的高频放电能力由其快速放电型神经 元的特性决定。电压依赖性钾通道 K v 3 的开放使得动作电 位锋时程缩短, 还通过缩短钠通道的失活时间促使神经元再 次放电 , 。 D 。 等6 应用急性分离的 保持自 发节律放电能 力的丘脑底核神经元进行电压钳记录, 除了观察到大
7、多数神 经元都有的持续性钠电流, 还观察到一种复活性钠电流。 在 动作电位结束后, 复活性钠电流促使膜电位除极, 再次形成 动作电位, 引发快速放电。因此, K v 3 通道电流和复活性钠 电流的协同作用可能是丘脑底核具有高频放电的特性的基 础之一。 2 . S T N 是D B S 治疗P D的 最佳靶点 2 . 1 S T N 在基底节环路中的作用 S T N 在机体运动调节过程中起着关键性作用, 是基底节 活动的动力源泉;。 在安静状态下, S T N神经元低频、 重复 放电, 驱动基底节输出神经元的活动。在运动状态下, S T N 神经元接受来自 皮层、 丘脑束旁核及 G P e 传来
8、的纤维冲动, 呈现高频簇状放电( 可延续几百毫秒) 。簇状放电增加基底 节输出神经元的活动, 从而增加了对苍白球和黑质网状部的 抑制 2 1 , 后者发出 抑制性纤维( G A B A能) 至丘脑, 丘脑则兴 奋运动皮层。在正常情况下, 这种兴奋与抑制状态保持平 衡, 而使机体的运动机能得到完美协调。 2 . 2 P D 患者S T N 神经元的电活动特点 P D 是常见的中枢神经系统变性疾病, 主要病变为中脑 黑质致密部多巴胺能神经元缺失。多巴胺能神经元与基底 节核团有广泛联系, 主要支配纹状体。对灵长类 P D动物模 型的研究发现: 纹状体的电活动改变不明显, 而 S T N和G P i
9、呈现过度兴奋。由于多巴胺能神经元缺失, S T N神经元的放 上海市重点项目 基金( N o . 0 4 4 1 1 9 6 2 3 ) 资助 通讯作者 电 话: 0 2 1 -6 5 7 9 0 0 0 0 - 7 2 5 1 E - m a i l ; z h e n g u o l i u y a h o o . c o m . c n 万方数据 曹春燕等: 深部电刺激丘脑底核治疗 P a r k i n s o n 病的机制研究概况 4 7 5 电活动增加。正常灵长类动物 S T N神经元平均放电频率为 ( 1 9 士 1 0 ) H z , P D 模型S T N神经元平均放电频率为
10、( 4 4 士 2 0 ) H z o S T N放电频率增加使得基底神经节输出核团一 内侧苍白 球和黑质网状部( G P i / S N r ) 放电活动增强, 因而抑制了丘脑 对 运动皮层的 兴奋作用, 导致运动减少 s 。 在P D 患者接受 D B S 手术治疗同时, 应用微电极细胞外记录技术观察 S T N神 经元的放电活动以及手术对侧肢体的肌电图( E M G ) 变化, 结 果发现: P D患者S T N神经元具有特征性的放电活动, 5 6 %的 神经元呈不规则簇状放电, 1 5 %呈紧张性放电, 2 9 %呈规则 的簇状放电9 。 这与灵长类P D动物S T N神经元放电活动
11、实验结果基本相符; 规则的簇状放电神经元的放电节律与肢 体震颤的E M G高度一致, 该神经元被认为是震颤细胞。震 颤细胞8 0 %位于S T N中上部, 它们的放电节律是 3 . 8 一 6 . 0 H z , 与P D震颤频率4 一 6 H z 很相似。 S T N与基底节黑质致密部联系密切, S T N以谷氨酸 ( G l u ) 为递质向黑质致密部投射兴奋性冲动, 引起黑质致密 部神经元爆发型放电。在 P D患者, 由于黑质致密部的多巴 胺含 量 耗竭, S T N 的G l u 投 射活 动明 显 增强 “ 。 高 浓 度的 谷 氨酸作用于 N M D A受体, C a t 内流增多
12、, 造成黑质细胞损 伤。因此, S T N过度兴奋, 可以加重黑质致密部区多巴胺能 神经元缺失。S T N过度兴奋除了通过兴奋毒性损害黑质致 密部神经元, 而且还影响黑质致密部神经元的放电频率。黑 质致密部的多巴胺能神经元有两种类型的放电模式: 低频 ( 4 一 6 H z ) 伴周期性、 相对紧张型电活动和高频爆发性放电 。爆发性电刺激比恒定频率、 规律性刺激更能有效地促进多 巴胺释放, S T N 通过释放谷氨酸直接引起黑质致密部爆发性 放电促使多巴胺的释放。 3 . D B S 刺激S T N治疗P D的机制 P D患者的一系列症状如肌强直、 运动徐缓和震颤等, 都 是由于大脑深部一些特
13、定的神经细胞群, 如S T N和G P i 过度 活跃引起的 川。抑制这些细胞群过度活跃是D B S 治疗的目 的。在电极植人早期并不进行刺激时, 运动症状即得到了明 显的改善, 是电极的直接干扰抑制了核团的电生理活动。以 后由于高频电刺激, 纠正了导致P D运动症状的病理性神经 传导环路。现在关于D B S 的作用机制有两种观点: 一是D B S 通过抑制刺激核团产生功能性损伤; 二是D B S 引起刺激核团 的兴奋; 从而调节整个神经网络重建。现有四种假说与以上 两种观点相关: ( 1 ) 刺激诱导电压门控电流改变, 阻断刺激 电 极周围的 神经输出活动( 除极阻滞) , ; ( 2 )
14、刺激诱导的 电极周围神经元突触间传递抑制; ( 3 ) 由于递质耗竭导致的 刺激神经元信息传递障碍; ( 4 ) 刺激诱导的病理性神经网路 活动的重新调整。 D B S 最初是被用来激活位于脑室周围灰质的一个下行 的 痛觉抑制 通路来治 疗疼痛 13 , 因 此有人认为: D B S 兴奋电 极尖端周围的神经元( 包括轴突、 胞体) , 由此增加了刺激区 域投射出去纤维的放电。亦有实验支持 D B S 兴奋作用的观 点, 例如: 微透析实验表明 14 - 16 在对丘脑底核进行深部脑刺 激过程中, 输出核团S T N , G P和S N r 的G l u 水平增加, S N r 的 G A B
15、 A水平增加, 随着刺激频率从6 0到3 5 0 H z 的增加, S N r 的G A B A 释放 逐渐 增多; B e n a z z o u : 等 ” 研究发现: 黑质致密 部的多巴胺能神经元的放电频率亦增加, 多巴胺能神经元与 谷氨酸能神经元突触还形成长时程增强( L T P ) ; M a e s a w a 等 研究表明对S T N进行慢性D B S 有助于减缓S N c ( s u b s t a n t i a n i g r a p a r s c o m p a c t a ) 多巴胺能神经元的变性, 因而推测 D B S 可能有一定的神经保护作用。另一方面, 由于刺激
16、和毁损 S T N治疗P D等运动和精神障碍性疾病有相似的疗效, D B S 的除极阻滞和突触抑制机制被提出来。随后, 不同角度的实 验结果亦支持这种观点。例如, 人体脑磁图研究表明: 运动 感觉区的低频诱导与 P a r k i n s o n 病运动症状有很大关系, 深 部脑刺激可能阻断或去除 P a r k i n s o n 病的病理性同步化, 从 而改变了 皮层和亚皮层的病理性震荡环路 19 ; 有动物实验 研究发现体外高频电刺激( H F S ) 脑片, 可诱导 S T N神经元 长时程抑制( L T D ) 2 O ; 高频电刺激S T N 神经元可显著抑制 复活 性、 持 续性
17、和瞬时 性钠电 流 2 1 1 ; T a i 等 2 2 报道D B S 显著 减少正常大鼠及6 - O H D A致损的P D大鼠模型的S T N和S N r 核团细胞色素氧化酶( c y t o c h r o m e o x i d a s e , C o l ) m R N A的表 达, 从神经元代谢水平反映了D B S 抑制相关核团功能。总而 言之, D B S 治疗P a r k i n s o n 病可以用抑制异常兴奋核团的放 电来解释, 但在达到抑制效果的过程中D B S 对不同核团神经 递质释放的调节、 细胞能量代谢甚至细胞膜不同通道功能等 的调制还不能用抑制或者是兴奋一元
18、论来解释。 4 . 展望 对深部脑刺激丘脑底核治疗 P a r k i n s o n 病机制的认识还 处于启蒙阶段, 研究 D B S 对皮层及皮层下核团环路, 例如丘 脑底核和苍白 球联系通路的改变 ” , 对疾病的治疗将有关 键性的指导作用。从现有的研究结果来看, 尽管深部脑刺激 可能通过诱导神经元放电并与神经元原有放电模式整合, 抑 制S T N的异常放电, 从而纠正了帕金森病患者的运动症状。 但深部脑刺激既可能使周围神经元及纤维去极化而激活, 也 可能阻断去极化过程而使他们失活, 这取决于这些神经元的 形态、 基础电活动频率、 与刺激电极的距离及刺激参数, 而且 神经元和 胞体与 纤
19、维对刺激的反应也不尽相同 2 4 。 所以 将 深部脑刺激对细胞活动的影响引人其治疗机制的探讨, 包括 调节突触网络水平, 神经元胞体和轴突的膜电位水平或更为 复杂的信号传导通路水平的研究将揭开深部脑刺激机制面 纱。同时, 了解深部脑刺激的治疗机制还有利于刺激工具类 型的选择、 参数的设置, 从而产生更好的治疗效果。 ( 收稿 2 0 0 5 一 1 0一 2 1 ) 参考文献 1 P a r e n t A , H a z r a t i L N . F u n c t io n a l a n a t o m y o f t h e b a s a l g a n g l ia . 1 1
20、 T h e p l a c e o f s u b t h a l a m i c n u c l e u s a n d e x t e r n a l p a l l i d u m i n b a s a l g a n g l i a c i r c u i t ry. B r a i n R e s B r a i n R e s R e v , 1 9 9 5 ; 2 0 ; 1 2 8 一 1 5 4 万方数据 4 7 6 神经解剖学杂志第2 2 卷第4期2 0 0 6 年7月 2 W i c h m a n n T , B e r g m a n H, D e L o n g
21、 M R . T h e p r i m a t e s u b t h a l a m i c n u c l e u s . I . F u n c t i o n a l p r o p e r t i e s i n i n t a c t a n i m a l s . J N e u ro p h y s i - o f , 1 9 9 4 ; 7 2 : 4 9 4一 5 0 6 3 U r b a i n N , G e r v a s o n i D , S o u l i e r e F e t a l . U n r e l a t e d c o u r s e o f
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