热应激蛋白70肽疫苗与传染性疾病免疫.pdf
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1、第2 8 卷 第 3 期 2 0 0 6 年5 月 中 国 预防 兽医 学 报 C h i n e s e J o u rn a l o f P r e v e n t i v e V e t e r i n a r y Me d i c i n e Vo 1 . 2 8 , No . 3 Ma y 2 0 0 6 热应激蛋白7 0 - 肤疫苗与传染性疾病免疫 孙培明 , 2 ,宋翠平 ,徐天刚 ,王志亮 ,鲍恩东2 ( 1 . 农业部动物检疫所 国家外来动物疫病诊断中心, 山东青岛, 2 6 6 0 3 2 ; 2 . 南京农业大学动物医学院, 江苏南京, 2 1 0 0 9 5 ) 中图分
2、类号:5 8 5 6 . 2文献标识码:A文章编号:1 0 0 8 - 0 5 8 9 ( 2 0 0 6 ) 0 3 - 0 3 6 2 - 0 4 热应激蛋白( h e a t s t r e s s p r o t e i n s , H S P s )是机体受 到应激原的刺激后产生的几族( 如H S P 7 0 家族、 H S P 9 0 家族等)高度保守的蛋白质,对维持细胞生存和内环 境的 稳定起重要作用。 其中 H S P 7 0 家族的H S P 7 0 是研究 最多的,因为它在大多数生物中含量最多,在细胞应 激后生成最显著。H S P 7 0 是机体一种重要的非特异性 细胞保护
3、蛋白,具有多种生物学功能,如分子伴侣, 抗细胞凋亡,抗氧化作用,此外在免疫反应中也起重 要作用 I o H S P 7 0 - 肤疫苗是H S P 7 0 和抗原多肤结合形 成的复合物,它可以直接从肿瘤组织或肿瘤细胞系中 提取得到,即H S P 7 0 - 肚肿瘤疫苗;也可以采用生物工 程技术的方法在体外表达H S P 7 0 ,再与已知的抗原多 肤交联得到z 1 。其中H S P 7 0 - 肤肿瘤疫苗是研究最多的, 已成为肿瘤研究的一个重要内容,H S P 7 0 - 肤肿瘤疫苗 的可行性在实验动物已得到证实,显示了良好的应用 前景3 。另外,研究人员也在某些重大传染性疾病方 面进行H S
4、 P 7 0 - 肚疫苗相关性研究, 希望在这些疾病的 防治方面取得突破,这些疾病包括乙肝、爱滋病、流 感等。本文主要对H S P 7 0 - 肤疫苗的特点及其与传染性 疾病免疫的关系进行了综述。 1 H S P 7 0 - 肤疫苗的由来 早在上世纪4 0 至6 0 年代,K l e i n la d 等发现用灭活的 自 体肿瘤细胞或灭活的近交系异体肿瘤细胞免疫大鼠, 可诱导大鼠产生对同一肿瘤的排斥反应, 这种排斥作 用有很强的特异性,从而使人们相信肿瘤细胞中存在 肿瘤特异抗原。H S P s 参与肿瘤免疫是S r i v a s t a v a 15 1 于 1 9 8 6 年在小鼠肿瘤移植
5、实验中偶然发现的。他在实验 中获得一系列排斥肿瘤的抗原,分析发现这些抗原属 于H S P s , 分别是H S P 7 0 , H S P 9 。 和g p 9 6 , 但从正常组织 中提取的H S P s 不具有免疫活性。后来证实,所获得的 抗原并非单一的H S P s ,而是H S P s 和多肚的复合物, 进 一步证实H S P s 一 多肚复合物的抗原性来自于多肤, 而 非H S P s 本身, H S P s 是通过参与抗原递呈而起作用。根 据大量的实验结果,S r i v a s t a v a 6 1 提出了一系列关于 H S P s 一 肿瘤抗原肤复合物的假说。H S P 7
6、0 一 肿瘤抗原肤 复合物是H S P 7 0 - 肚疫苗的雏形。但作为个性化的治疗 模式, 该方法难以产业化, 因此体外组装H S P 7 0 - 肚疫 苗成为今后发展的方向2 1 。 体外组装H S P 7 0 - 肤疫苗就是采用生物工程技术在 收稿日 期:2 0 0 5 - 0 3 - 2 0 作者简介:孙培明 ( 1 9 7 7 -) ,男,在读博士,从事动物病理学研究, 分离、检测及跟踪,以了解M型耐药菌株和诱导型 耐药菌是否存在。 参考文献: 姚火春,陈国强,陆承平. 猪链球菌1 9 9 8 分离株病原特性 鉴 定 J . 南 京农 业大 学学 报, 1 9 9 9 , 2 2 (
7、 2 ) : 6 7 - 7 0 . 5 1 R o l a n d L e c l e r c q , P a t r ic e C o u r v a l i n . R e s i s t a n c e t o Ma c r o l i d e s a n d r e l a t e d a n t i b i o t i c s i n S t e r p t o c o c c u s p n e u m o n i a e J . A n t i m i c r o b i a l a g e n t s a n d c h e m o t h e r a p y , 2 0 0
8、 2 , 4 6 ( 9 ) : 2 7 2 7 - 2 7 3 4 . R a s m u s s e n S R , A a r e s t r u p F M, l e n s e n N E . A s s o c i a t i o n o f s tr e p t o c o c c u s s u i s s e r p t y p e 2 r i b o t y p e p r o f i l e s w i t h c l i n i c a l d i s e a s e a n d a n t i m i c r o b i a l r e s i s t a n c e
9、 J . J C l in Mi r o b i o l , 1 9 9 9 , 3 7 ( 1 2 ) : 4 2 0 2 - 4 2 0 7 . Ma r t e l A, D e v r i e s e L A , D e c o s t e r e A. P r e s e n c e o f ma c r o l i d e r e s i s t a n c e g e n e s i n s tr e p t o c o c c i a n d e n t e r o c o c c i i s o l a t e d fr o m p i g s a n d p o r k c
10、 a r c a s s e s J . I n t J F o o d M i c r o b i o l , 2 0 0 3 , 8 4 ( 1 ) : 2 7 - 3 2 . K a t a j a J , H u o v i n e n P , E f s tr a t i o u A . C l o n a l r e la t i o n s h i p s a m o n g i s o l a t e s o f e r y t h r o m y c i n - r e s i s t a n t S tr e p t o c o c c u s p y o g e n e
11、s o f d i f f e r e n t g e o g r a p h i c a l o r i g in J . E u r J C l i n Mi c r o b i o l I n f e c t D i s , 2 0 0 2 , 2 1 ( 8 ) : 5 8 9 - 5 9 5 . 第3 期 孙培明, 等. 热应激蛋白7 0 - 肤疫苗与传染性疾病免疫 体外表达H S P 7 0 ,再与已知的抗原多肤交联。研究显 示,体外组装的H S P 7 0 - 肤疫苗同样可以诱导抗原特异 性细胞免疫,这为H S P 7 0 介导的免疫治疗提供了一条 新的途径2 , 7 1 。体外
12、组装H S P 7 0 - 肤疫苗不仅可以应用于 肿瘤免疫s ,也可以应用于传染性疾病,尤其是病毒 性疾病。人们已成功将多种病毒蛋白与H S P 7 0 进行体 外重组,均诱导出针对抗原肤的免疫应答。 2 H S P 7 0 - 肤疫苗的特点 H S P 7 0 - 肤疫苗的特点主要由H S P 7 0 的分子结构和 功能所决定的。H S P 7 0 是进化上最保守的蛋白质之一, 不同生物来源的氨基酸序列有4 0 %- 9 0%的一致性, 如人H S P 7 0 和果蝇H S P 7 0 有7 3%的同源性,人H S P 7 0 和 大肠杆菌H S P 7 0 ( 称为D a n k )有5
13、0%的同源性;大肠杆 菌的H S P 7 0 与真核生物的H S P 7 0 有4 0% - 6 0% 氨基酸同 源性, 而不同真核生物的H S P 7 0 有6 0 % - 7 8 % 氨基酸同源 性。所以H S P 7 0 被认为是最具有免疫耐受性的分子9 0 H S P 7 0 包含三部分:N端高度保守( 约4 5 K u ) A T P a s e 结构域;C端相对保守( 约1 5 K u )多肚结合域; C端 ( 约1 0 K u )活性调节域。这三部分是相互协调起作用 的,其中多肚结合域是最主要的, 它由4 个反相平行的 R折叠和一个。 螺旋构成。 研究发现, 多肚以伸展的 构象与
14、R 折叠形成的通道结合,。螺旋不直接与多肤 结合, 但对多肚结合具有稳定作用0 1 o H S P 7 0 的分子 结构对于H S P 7 0 - 肤疫苗的构建有重要的指导意义。 在H S P 7 0 - 肚疫苗中,真正的免疫原是与H S P 7 0 结 合的多肚, H S P 7 0 只是发挥抗原载体和免疫佐剂作用。 H S P 7 0 多肤结合域可以和抗原多肤结合,同时H S P 7 0 自身具有一定的抗原性( 可以产生自身抗体) , H S P 7 0 具备了抗原载体的基本要求。而且H S P 7 0 具有分子伴 侣功能, 所以H S P 7 0 在H S P 7 0 - 肤疫苗中已经超
15、出了普 通抗原载体的作用。通常在以下四方面发挥作用:一 是保护抗原多肤免受细胞内蛋白酶的破坏;二是降低 抗原多肤与其它蛋白质结合的机会;三是增加局部抗 原多肤的浓度;四是参与免疫反应中的调节和修饰 12 1 a 更重要的是H S P 7 0 在机体识别抗原肚过程中充当免疫 佐剂,直接或间接加工递呈抗原,这也是H S P 7 0 能够 提高免疫效率的关键所在。免疫应答过程的关键是抗 原加工递呈 ,受主要组织相容性复合体( m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p le x , M H C )限制,由此可分为 MH C I 类途径和
16、MH C I I 类途径。H S P 7 0 不仅参与MH C I 类途径和M H C II 类途径,而且可以作为抗原递呈分 子直接将抗原递呈给,8 T 细胞,其中以M H C I 类途 径为主13 ,14 1 。巨噬细胞( M小 )在H S P 7 0 参与抗原递呈 M H C I 类途径中 起重要作用1 6 1 0 M小 有H S P 7 0 的受体, H S P 7 0 - 肤疫苗与M小 结合并被摄取, 通过M小 上的 M H C I 类分子递呈,最终激活以C D 8 + T 细胞为主的细 胞毒性T 淋巴细胞( c y t o t o x i c T l y m p h o c y t
17、e , C T L 或T O ; 同时H S P 7 0 - 肤疫苗还能诱导M小分泌I L - 1 , I L - 2 , T N F - a和I F N 等细胞因子。对于H S P 7 0 参与抗原递呈 M H C I I 类途径,人们还不甚了解,推测H S P 7 0 是通过 保护并转运抗原肤直接或间接参与MH C II途径。另 外, H S P 7 0 具有类似M H C I 类分子结合抗原肚的结构 域,可以作为抗原递呈分子直接将抗原肤递呈至细胞 表面激发特异的,8 T 细胞反应【 16 1 a H S P 7 0 已被证明能 安全用于人体,其免疫佐剂的特性展示了良好的应用 前景。 H
18、S P 7 0 作为分子伴侣, 能与细胞中的各种变性蛋 白和短肤结合,在抗原递呈过程中也会结合大量抗原 多肤, 所以说H S P 7 0 可以结合的抗原多肤几乎是细胞 内的全部抗原肚库( 理论上) ,因此H S P 7 0 - 肤疫苗可以 是多价的,这有利于防止免疫逃逸和增强免疫效果, 这一点在肿瘤免疫上具有重要意义9 1 。肿瘤免疫治疗 的主要难题就是肿瘤抗原多态性,单一抗原决定簇通 常不足以诱导抗肿瘤免疫反应。从病人自身肿瘤或肿 瘤细胞系中提取H S P 7 0 一 肿瘤肤复合物, 包含所有肿瘤 抗原成分,可活化多个C T L 克隆,诱发机体产生抗肿 瘤特异的C T L 效应,这为肿瘤疫苗
19、开发提供了新的思 路。在疫苗的研制方面,抗原表位疫苗已成为重要的 一支,而H S P 7 0 - 肚疫苗具有独特的开发T 细胞抗原表 位疫苗的优势,因为多价疫苗更有利于提高免疫效率。 H S P 7 0 作为最具有免疫耐受性的分子, 同时具有 抗原载体作用和免疫佐剂作用,还可以结合细胞内的 全部抗原肤库,同时又具有分子伴侣作用,这些都为 H S P 7 0 - 肤疫苗的应用提供了 有利的理论依据。 3 H S P 7 0 - 肤疫苗与传染性疾病免疫 H S P s 参与免疫反应是S ri v a s t a v a 最先在肿瘤研究中 发现的,肿瘤免疫也是当前H S P 7 0 - 肤疫苗的主要
20、研究 领域。相对于肿瘤免疫,H S P 7 0 - 肤疫苗在传染性疾病 3 6 4中 国 预 防 兽 医 学 报2 0 0 6 年 方面的研究则要滞后的多,研究也相对较少。在 H S P 7 0 - 肚肿瘤疫苗研究的基础上, 人们开始了探索传 染性疾病的H S P 7 0 - 肤疫苗。 细菌和寄生虫感染时,H S P 7 0 是它们的主要抗原, 有多种细菌和寄生虫疾病出现抗H S P 7 0 应答,如结核 分枝杆菌、麻风分枝杆菌、莱姆病、南美洲锥虫病、 衣原体感染和Q 热等。细菌和寄生虫H S P 7 0 高度保守, 免疫系统易于针对这些高度保守的分子产生免疫应答, 这可能是H S P 7 0
21、 成为免疫系统识别靶的原因之一17 0 细菌和寄生虫H S P 7 0 可以直接作为外源性的抗原引发 机体免疫反应;也可以和其它的抗原多肤结合构建疫 苗, 但这种疫苗与我们所讲的H S P 7 0 - 肤疫苗有着根本 的区别。H S P 7 0 - 肚疫苗在细菌和寄生虫感染中并没有 优势, 也未见有相关报道。 H S P 7 0 - 肤疫苗在传染性疾病中的研究主要集中在 病毒性疾病方面,而且是与人类相关的几种重大疾病, 如乙型肝炎,爱滋病,流感等。目前普遍认为,H B V 特异性的C T L 对于控制病毒感染、治疗乙肝及乙肝继 发性肝癌具有决定性作用,而H S P 7 0 - 肤疫苗能有效激
22、活C T L ,这为乙肝的防治开辟了新思路。利用H S P 7 0 的 抗原载体和免疫佐剂功能,成功将猿猴空泡病毒4 0 ( S V 4 0 )的大T 抗原、 流感病毒N P 分子、 水泡性口 炎病 毒( V S V ) N P 分子等与H S P 7 0 进行体外重组, 免疫小鼠均 诱导出针对抗原肤的C T L 118 1 。另外发现,H S P 7 0 可以抑 制猿猴免疫缺损病毒( S I V )在C D “ T 细胞的复制, 还可 以阻止H I V - 1 和S I V 的传播19 。 对于某些病毒性疾病, 如人乳头状瘤病毒( H P V )感染,国内外研究人员已经 转向核酸疫苗的研究。
23、但核酸疫苗的主要缺陷是免疫 效率有限,为了增强核酸疫苗的功效,已经出现了很 多的免疫策略,如将抗原与细胞因子或免疫增强因子 进行重组等。H S P 7 0 具有抗原载体作用和免疫佐剂作 用,能增强与之结合抗原的抗原性,成为重组核酸疫 苗的理想的免疫增强因子20 0 对于H S P 7 0 - 肤疫苗,它主要激发的是以C T L 为主 的细胞免疫,符合治疗性疫苗的要求,这是与普通疫 苗的最大区别。普通疫苗主要以激发体液免疫为主, 往往忽视细胞免疫的作用,这可能是导致临床上非典 型性发病的一个重要原因。临床上非典型性发病在动 物医学上尤为多见, 如非典型性新城疫,非典型性猪 瘟,这与临床上疫苗的滥
24、用也有一定关系,而且这类 疾病很难根治,如持续性感染。如果在临床上普通疫 苗和治疗性疫苗配合应用, 必将起到更好的防治效果。 目 前这方面的研究非常少, 有待于更深入的研究。 象爱滋病,流感,人畜共患的禽流感和口蹄疫, 还有动物医学常见的非典型性新城疫,非典型性猪瘟, 这些病毒性疾病都没有非常好的防治办法。H S P 7 0 - 肤 疫苗作为一类新型的治疗性疫苗,为这些疾病的防治 提供了新的思路,带来新的希望。 4 H S 尸 7 0 - 肤疫苗展望 H S P 7 0 - 肚疫苗将有良好的应用前景。目前, H S P 7 0 - 肤疫苗在肿瘤免疫的研究是最多的,而且 H S P 7 0 一
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- 应激 蛋白 70 疫苗 传染 性疾病 免疫
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