新的第二信使系统细胞核PI3KAKT途径.pdf
《新的第二信使系统细胞核PI3KAKT途径.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《新的第二信使系统细胞核PI3KAKT途径.pdf(7页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、 2 0 0 6 年2 月 第 2 6 卷第 2 期 基础医学与临床 B a s i c 3 - 磷酸 肌醇激酶; A k t ; 信号途径; 细胞核 中图分类号: Q 2 5 5文献标识码: A A n e w s e c o n d m e s s e n g e r s y s t e m: t h e n u c l e a r p h o s p h o i n o s i t i d e 3 一 k i n a s e / A k t p a t h w a y L I U Ge - x i u ( I n s t it u te o f H e m a t o l o g y ,
2、 M e d ic a l c o ll e g e , J i n a n U n iv e r s it y , G u a n g z h o u 5 1 0 6 3 2 , C h i n a ) A b s t r a c t : L i p i d s e c o n d m e s s e n g e r s , p a r t i c u l a r l y p h o s p h o i n o s i t i d e s , p l a y a p i v o t a l r o l e i n s e v e r a l c e ll s i g n a l i n g
3、n e t w o r k s . S p e c i f ic i n o s i t o l l i p i d s s u c h a s P td l n s ( 3 , 4 ) P 2 a n d P t d l n s ( 3 , 4 , 5 ) P 3 w h i c h a r e g e n e r a t e d b y p h o s p h o i n o s i t i d e 3 - k i n a s e s ( P I 3 K s ) a re s p e c if i c a c t i v a t o r s to t h e s e r i n e / t
4、 h re o n in e p ro t e i n k i n a s e A k t t h a t h a v e b e e n i m p l i c a t e d i n a p l e t h o r a o f c e l l f u n c t i o n s . S t u d i e s s h o w t h a t A k t s t i m u l a t e s c e l l p r o l i f e r a t i o n a n d s u p p re s s e s a p o p t o s i s , a n d i s i m p l i c
5、 a t e d i n c a n c e r p r o - g r e s s i o n . M a n y e v i d e n c e s h a v e h i g h l i g h t e d t h e p r e s e n c e o f a n a u t o n o m o u s n u c l e a r i n o s i t o l l i p i d m e t a b o l i s m , a n d s u g g e s t t h a t l i p i d m o l e c u l e s a re i m p o r t a n t c
6、o m p o n e n t s o f s i g n a l i n g p a t h w a y s i n t h e n u c l e u s K e y w o r d s : p h o s p h a t i d y li n o s i t o l ; p h o s p h o in o s i t i d e 3 - k i n a s e ; A k t ; n u c l e u ; s ig n a l i n g p a t h w a ) 细胞外刺激信号经过细胞膜转换并传导到细胞 核是一个极其复杂的过程, 且特别依赖于肌醇脂质 信号分子 t , 2 3 。
7、大部分肌醇脂质存在于细胞膜, 它 们是激酶、 磷酸酶和磷脂酶的底物。3 一 磷酸肌醇激 酶( p h o s p h o i n o s i t i d e 3 - k i n a s e , P I 3 K ) 家族成员属于原 癌 基因, 是肌醇与磷脂酞肌醇( p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l , P I ) 的重要激酶, 能合成 4种 3 一 磷酸肌醇: 3 - -磷酸 肌醇 P I ( 3 ) P I , 3 , 4 一 二磷酸肌醇 P I ( 3 , 4 ) P 2 , 3 , 5 一 二 磷酸肌醇 P I ( 3 , 5 ) P 2 和
8、3 , 4 , 5 一 三磷酸肌醇 P I ( 3 , 4 , 5 ) P 3 13 1 . P 1 3 K 的主 要效应分子是A k t ( 又名蛋白 激 酶B ) 。哺乳动物中的A k t 是病毒原癌基因 , At 的 同源物。P I 3 K / A k t 信号途径对调控细胞周期进程、 细胞分化、 细胞存活、 细胞浸润和转移等具有重要作 用2 - 4 。研究显示, 细胞核内 存在磷酸肌醇, P 1 3 K和 A k t , 存在磷酸肌醇的生物合成 5 - 7 ; 细胞核脂质代 谢在细胞增殖与分化等许多信号传导途径中具有重 收稿日期: 2 0 0 5 - 0 3 - 2 1修回日期: 2
9、0 0 6 - 0 1 一巧 通讯作者( c o r r e s p o n d i n g a u t h o r ) : 0 2 。 一 8 5 2 2 0 2 6 2 , 0 2 0 一 8 5 2 2 3 5 9 1 , 0 2 0 一 3 3 8 3 6 4 8 4 ; d iu g x j n u . e d u . c n 2 0 0 6 . 2 6 ( 2 )基础医学与临床B a s i c 还有利用P I ( 3 , 4 ) P Z 特异单克隆抗体进行免疫荧光 染 色, 发现在细 胞核膜可产生P I ( 3 , 4 ) 几 12 1 。 所有 这些研究均说明细胞核内存在 3
10、- 磷酸肌醇脂质, 细 胞核内同时也存在能与磷酸肌醇结合的蛋白质。 1 9 9 9 年T a n a k a 等 , 利用绿色荧光蛋白( g r e e n fl u o - re s c e n t p ro t e i n , G F P ) 融合表达技术发现细胞核内存 1 3 4 基础医学与临床 B a s i c 该研究同时显示, P I ( 3 , 4 , 5 ) P 3 的合成来自P I ( 4 , 5 ) P , .胰岛素处理人肝癌细 胞H e p - G 2 也可快速诱导P I 3 K - I A从细胞质转位至 细胞核内7 0 除了 P I 3 K - I A外, 细胞核内还存
11、在 P 1 3 K - I B亚。 型。血清刺激肝癌细胞H e p - G 2 可使其P 1 3 K的催化 亚单位p 1 1 0 1 转位至细胞核; 而表达缺失氨基末端 8 2 个氨基酸残基的p 1 1 0 7 突变体则直接定位于细 胞 核, 但 不能与 调节亚 单位p 1 0 1 作用 13 。 另 外, 在 猪主动脉平滑肌的细胞核内也存在 P 1 3 K催化亚单 位p 1 1 0 7 14 。 最 近研究发现, P I 3 K - I I 也 存在于细 胞 核 内, 如 H e L a和 N I H 3 T 3细胞 的核 内存 在 P I 3 K - C 2 a 15 。 人P I 3 K
12、 - C 2 。 的C 2 样结构域中 包含一 个起着核定位信号作用的强碱性氨基酸组成的突起 ( 1 6 0 8 一 1 6 1 9 , K R K T K I S R K T R ) 。转基因表达研究显 示, 只有由包含核定位信号序列的来自P I 3 K - C 2 a 的 片段与 G F P组成的嵌合蛋白才能定位于细胞核。 然而, 含核定位信号序列的嵌合蛋白均有在核仁内 堆积的现象, 与内源性 P I 3 K - C 2 a 存在于细胞核但在 核仁外不同。这说明 P I 3 K - C 2 a 在细胞核内的正确 定位除了核定位信号序列外还需要其他序列元件。 S i n d i c 等 16
13、 发现大鼠肝细胞核中存在P I 3 K - C 2 p , 肝 部分切除2 0 h 后, P I 3 K - C 2 p 酶活性增高。这说明 P I 3 K - C 2 p 可能与肝再生有关。除工 和n 型外, 细胞 核和核仁也存在P I 3 K - II 1 ( S P I 3 K - 5 p ) , 而且其在核仁 中 的 定位与核P I ( 3 ) P 位置 一致 , 。 细胞核是高度发育的功能结构单位, 不仅包括 其自身骨架结构即核基质, 而且也包含独特的核内 亚细胞结构或者区域, 不同部位则具有不同的功能 作用 , 一 “ 。 研究显示, P 1 3 K 不同 亚型在细胞核内 的 定位
14、不同, 而且同一型在不同细胞的细胞核内定位 可能也有差别, 这可能与各亚型独特功能有关。 P U MA在骨癌细胞 S a o s 定位于细胞核内的染色 质; 而P I 3 K - C 2 a 定位于核仁区。核仁是细胞核的动 力结构, 含有转录因子和 m R N A前体加工元件, 如 R N A聚合酶I I , 剪接因子 S C - 3 5 , S m蛋白、 小的核内 核糖核酸蛋白( s m a l l n u c l e a r ri b o n u c l e o p r o t e i n , s n R N P ) U 1 7 0 k u 、 蛋白 激酶和 蛋白 磷酸酶7 。 有趣的 是
15、, 转录 抑制剂a - a m a n i t i n 或者a c t i n o m y c i n - D的处理可使核 内P I 3 K - C 2 a 磷酸化, 而转录抑制可导致核仁区塌 陷, 所以P I 3 K - C 2 a 磷酸化状态对其在细胞核内亚定 位具有重要作用。这进一步说明, P I 3 K对细胞核功 能调节的重要作用。尤其吸引人的是, 最近研究发 现影响磷酸肌醇平衡的磷脂酞肌醇激酶n 。 、 n R 及 P I ( 4 , 5 ) P Z 也存在于细胞核的这些区域 19 。这说明 P I 3 K - C 2 a 在核仁区可能具有独特的功能调节系统。 1 9 9 8年 M
16、a r c h i s i o等还发现白血病细胞 H L - 6 0的 P 1 3 K与核基质也有关, 进一步表明核 P 1 3 K信号途 径对增殖分化的作用。 4 细胞核 P I 3 K的调节 虽然胞质P 1 3 K 活性调节已经研究得较清楚, 但 细胞核P 1 3 K活性调节的研究由于存在较多的困难 而研究较少。研究显示, 核 P I 3 心 对百 日咳毒素敏 感, 核G i / G O 蛋白 很可能参与其激活 14 而细胞核内 的P I 3 K - C 2 (3 则是通过c a l p a i n 介导的蛋白水解而激 活 “ ; 细胞核内 磷酸化的C a p G 则可抑制P I 3 K
17、- I A 活 性。 C a p G 是P I ( 4 , 5 ) P 2 特异结合的、 肌动蛋白调节 的蛋白, 富含于细胞核。磷酸化的C a p G可能通过 结合P I ( 4 , 5 ) P Z 而阻止P 1 3 K与其底物接触, 从而在 细胞核负性调节P 1 3 K活性。 最近关于细胞核 P 1 3 K活性调节的突破性进展 是 N G F 刺激的P C - 1 2 细胞内核 P 1 3 K - I A的控制。通 过双杂交分析发现一个 7 5 3 氨基酸的核内特异 G T P 2 0 0 6 . 2 6 ( 2 )基础医学与临床B a s i c 在许多细胞, 蛋白4 . 1 N本身存在于
18、细胞核, 与丰 富的核基质蛋白N u M A结合2 2 3 , 然而, 4 . 1 N在静息 P C - 1 2细胞几乎不表达于细胞核, 只在 N G F刺激后 才转位至细胞核。所以, 核 P 1 3 K - I A的上述激活方 式是否是普遍现象, 或者只存在于少数类型细胞还 有待确定; 细胞核内的p 8 5 的酪氨酸常常发生磷 酸化7 ) , 其功能是什么?至少其可能促进P I K E 与 P 1 3 K调节亚单位结合。 5 细胞核 P 1 3 K的功能 5 . 1 细胞核 P 1 3 K与细胞增殖、 分化及存活 有2 个模型说明细胞核内 P 1 3 K与细胞分化密 切有关。首先是利用N G
19、 F 诱导处理P C - 1 2 细胞, 使 其神经分化和生长捕获。不同的实验室结果均显 示, N G F刺激后 P 1 3 K快速从细胞质转位至细胞 核 a 。 其次是利用分化试剂全反式维甲 酸或者维生 素D 3 处理 H L - 6 0 细胞, 结果均导致 P 1 3 K - I A转位至 细胞核, 而且与细胞分化完全一致; P 1 3 K抑制剂 w o rt m a n n i n 或者其反义寡核昔酸则可阻止 H L - 6 0细 胞向 粒细胞分化2 2 1 。这提示P 1 3 K在A T R A诱导分 化中具有重要作用。另外, I L - 1 刺激 S a o s 细胞、 E P O
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 第二信使 系统 细胞核 PI3KAKT 途径
链接地址:https://www.31doc.com/p-3713206.html