心房颤动犬心房肌 Calpains mRNA 与蛋白表达改变的研究.pdf
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1、第3 2 卷 7 4 0 2 0 0 8 年第1 0 期 黑龙江医学 H E IL O N GJ L A N GM E D I C A L o U R N A L V 0 1 3 2 N o 1 0 O c t 2 0 0 8 实验研究 心房颤动犬心房肌C a l p a i n sm R N A 与蛋白表达改变的研究 初杉1 ,薛红杰2 ,李悦2 ( 1 中国民航总医院心内科,北京1 0 ( X ) 2 5 ;2 哈尔滨医科大学第一临床医学院心内科,黑龙江哈尔滨1 5 0 0 0 1 ) 摘要:目的 观察长期心房快速起搏诱发房颤犬心房肌C a l p a i nI 、C a l p a i
2、n Hm R N A 和蛋白表达情况。方 法R T P C R 和W e s t e r n b l o t 方法检测对照组及房颤组犬心房肌C a l p a i nI 和C 山a i n m R N A 及蛋白表达 情况;光镜、电镜下,观察心房肌病理组织学和超微结构改变。结果 房颤组犬心房肌C a l p a i nIm R N A 和蛋 白表达较对照组犬显著上调( P 0 0 5 ) 。房颤组7 只犬起搏6 周后,3 只犬不需诱发即出现房颤,分别持续 10 8 5s 、13 5 0s 和21 7 4s 后自行转复窦性心律,复律后均能 经猝发刺激再次诱发出房颤;其余4 只犬也能经猝发刺激诱
3、发出房颤。房颤组犬房颤诱发率和平均持续时间较对照组 犬显著增加( P 0 0 5 ) ,见表3 。 图l C a l p a i nIm R N A 的R T P C R 产物电泳图 ( 左心房) M=DL2 0 0 0m a r k e r ;对照组1 ;房颤组2 度比值 注:4 “与对照组比较P O 0 5 ) ,见表4 0 胞( 可见细胞核) ,计算肌溶解细胞占细胞总数的百分比,记 万方数据 第3 2 卷 2 0 0 8 年第1 0 期 黑龙江医学 H E IL O N GJ L N GM E D I C A LJ O U R N A L V 0 1 3 2 N o 1 0 O c t
4、2 0 0 8 7 4 3 A d v a n c e d3 0 ) 计算肌溶解面积占整个细胞面积百分比,按照 肌溶解面积将肌溶解程度分为轻度肌溶解( 1 0 2 5 ) ,重 度肌溶解( 2 5 ) ,肌溶解程度取均值各组比较,见表5 。电 镜下,观察心房肌超微结构改变,对照组犬心房肌超微结构 基本完好,肌节结构完整,各带清晰;房颤组犬心房肌纤维溶 解、缺失,排列稀疏,个别心房肌细胞完全溶解。见图7 。 图5 两组犬心房肌C a l p a i nI 免疫组化 图6 两组犬心房肌病理组织学检测( A 对照组 B C D 房颤组) 表5 两组犬左心房肌溶解的百分比 注:。与对照组比较P 0 0
5、 5 2 6 C a l p a i nI 活性 以对照组c a l p a i nI 活性作为基数值,房颤组c a l p a i nI 活 性约为对照组的2 0 5 倍( 见图8 ) 。 图7 两组犬心房肌电镜检测( A 、B 对照组c 、D 房颤组) C a l p a i nI 活性测定 掣 妲 H a 高 导 日 U O _ 8 O 6 0 4 O 2 O 左心房 对照组 。房颤组 图8 两组犬心房肌C a l p a i nI 活性测定 C a l p a i nI 活性测定房颤组与对照组比较,* P O 0 5 万方数据 第3 2 卷 7 4 4 2 0 0 8 年第l O 期
6、黑龙江医学 H E IL O N GJ L A N GM E D I C A LJ O U R N A L V 0 1 3 2 。N o 1 0 O c t 2 0 0 8 3 讨论 心房颤动是一种自身进展性疾病,即具有自身延续性, 主要是由于房颤使心房发生电、结构和功能重构,而心房重 构有助于房颤发作并持续,形成恶性循环。心房电重构是可 逆的,多数情况下在转复窦性心律数天内,心房电生理特性 恢复正常,但房颤转复后心房舒缩功能降低( 功能重构) 的恢 复远远迟于电重构的恢复,造成这一现象的原因是房颤时心 房结构发生明显改变【3J ,即出现结构重构,主要表现为心房 扩大、心房肌间质纤维化、心房肌
7、肌原纤维溶解和缺失等。 s c h o t t e n 等L 4 】研究发现,心房增大伴房颤的二尖瓣病患 者心房肌细胞肥大伴肌溶解,且肌溶解程度与心房收缩功能 异常呈正相关性。虽然无房颤的二尖瓣病患者心房肌也存 在肌溶解现象,但伴房颤患者肌溶解程度更严重。A u s m a 等”J 研究显示,在房颤1 8 周内,随房颤持续时间增加,心 房肌肌溶解程度逐渐增加。电镜下慢性房颤心房肌细胞出 现超微结构改变,表现为心房肌细胞收缩成分缺失,可见残 余肌原纤维结构如z 带物质团块,提示出现肌溶解。随房颤 时间延长,上述病理变化更加明显。本研究观察到长期心房 快速起搏诱发房颤犬心房肌肌溶解总比率达7 0
8、。 C a l p a i m 是半胱氨酸蛋白水解酶家族的一员。e a l p a i nI 和c a l p a i n l 是c a l p a i n s 家族中最具代表性的蛋白激酶结构。 既往研究提示【1 J ,房颤时,心房肌e a l p a i n 8 表达上调可能是导 致心房肌肌原纤维溶解的主要原因之一。S a n d m a n n 等( 6 】认 为,c a l p a i nI 在慢性心脏重构中起重要作用,而c a l p a i nI 只在 疾病早期心脏重构中发挥作用。本研究发现,长期心房快速 起搏诱发房颤犬心房肌c a l p a i nIm R N A 和蛋白表达较对
9、照 组犬显著上调;c a l p a i n r n R N A 和蛋白表达虽然较对照组增 加,但差异无显著性。 有研究证实,房颤时心房肌存在钙超载,可能是引起房 颤电和结构重构的原因。B r u n d e l 等发现【】J ,房颤时心房肌 细胞、细胞核、细胞浆和闺盘钙水平增加,A u s m a 等【7 J 发现, 房颤山羊心房肌肌纤维膜和线粒体结合钙水平明显升高,并 提出房颤时心房肌形态学的重构可能是通过钙超载激活蛋 白溶解通路的结果。e a l p a i l m 通常在静息状态细胞中以无活 性酶原形式存在,当胞浆内c a 2 + 浓度增高时,c f + 与c a l p a i n
10、s 钙结合区结合,导致其构象改变,e a l p a i n s 被激活。我们研究 发现,长期心房快速起搏诱发房颤犬心房肌c a l p a i nI 活性升 高,房颤犬心房肌c a l p a i n I 活性约为对照组2 0 5 倍。 C a l p a i n s 激活后,通过蛋白水解作用参与细胞骨架重构、 信号传递、细胞周期调整和细胞凋亡等病理生理过程。许多 细胞蛋白质包括肌原纤维蛋白、膜受体和膜蛋白、细胞骨架 和结构蛋白、钙调蛋白、各种酶以及转录因子等,都是c a l D a i m 的作用底物。G a o 等【8 J ,将心脏肌小节直接与激活的 c 8 l p a i nI 作用,
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