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1、新辅助化疗B P F 方案对食管癌微血管密度 及血管内皮生长因子的影响 朱琨,李康,党诚学,马清涌( 西安交通大学第一附属医院陕西西安7 1 0 0 6 1 ) 摘要: 目的 评价新辅助化疗( N A C T ) 对食管癌微血管密度( M V D ) 及血管内皮生长冈子 ( V E G F ) 的影响jf 方法 6 7 例b 一b 期经胃镜病理证实的食管鳞状细胞癌患者随机分两组,新 辅助化疗组( N A C T 组) :4 2 例患者行术前新辅助化疗( B P F 方案:氟尿嘧啶5 0 0 m g m 2 ,d 。,i v ;顺铂 2 0 m g m 2d 。,i v ;平阳霉素8 m g 。
2、d ,。,i m ) ;2 5 例患者j j 单纯手术作为对照,应用免疫组化方法检 测胃镜活检标本和手术后大体切除标本中M V I ) 及V E G F l 的表达,f 结果JN A C T 组总有效率( C R + P R ) 为6 9 0 4 手术切除率为9 5 2 3 。N A C T 组化疗前与对照组的V E G F 阳性率分别为7 3 8 0 、 6 8 0 0 ,M V I ) 值分别为4 6 8 2 1 9 0 7 、4 7 1 2 1 6 1 5 ( Y 2 = 0 2 6 0 ,P = O 6 1 0 ) ;化疗后两者( 3 3 3 3 , 2 9 ,0 6 + _ 1 3
3、0 5 ) 与化疗前比较均旱砬著F 降趋势( P 6 c m ; T N M 分期为期;身 体一般状况及各项化验指标均符合化疗条件; K P s 评分7 0 分。随机分为新辅助化疗组和对照 组。新辅助化疗组:4 2 例患者术前行N A C T ( N A C T 组) ,应用B P F 方案( 氟尿嘧啶5 0 0 m g m 2 ,d ,i v ;顺 铂2 0 m g m z ,d 1 4 , i v ;平阳霉素8 m g ,d 5 1 7 9 ,i m ) 静脉 化疗l 2 个周期( 1 个周期者1 2 例,2 个周期者3 0 例) ,化疗停止后2 周行食管钡餐检查评估疗效,行 经胸食管癌根
4、治术。另2 5 例患者术前未经任何治 疗,直接手术( 对照组) 。两组患者的年龄、病灶大小、 临床病期方面差异均无显著性。病理蜡块来自化疗 前、手术前胃镜活检标本及手术后大体切除的标本。 1 2 免疫组化染色 采用免疫组化S P 法超敏S P 试剂盒。鼠抗人 单克隆C D 3 4 抗体。鼠抗人单克隆V E G F 抗体均由 福州迈新生物技术开发公司提供。以P B S 液做阴性 对照,阳性对照为已知病理切片。 1 2 1方法 免疫组化SP 法染色。常规脱蜡水化组织抗原 微波修复1 0 山羊m 清封闭。滴加一抗,室温孵育 2 h 后滴加二抗,室温孵育3 0 m i n ,滴加辣根酶标记的 链霉素卵
5、白素,室温孵育3 0 m i n 。各步骤间以P B S 冲 洗,5 m i n 连续3 次。D A BH :O :显色,苏木素复染,封 固。每一抗体分别设立阳性和阴性对照。光镜下观 察,阳性反应呈棕褐色。 1 2 2V E G F 及M V D 判定 V E G F 表达判定:参照文献根据细胞染色强度 评分a 和阳性细胞百分数b 确定,着色程度以无色 为0 分,浅黄色1 分,棕黄色2 分,棕褐色3 分,着色 比例1 0 以下为0 分。1 0 5 0 为1 分,5 0 以上 为2 分。a + b 3 分为阳性,a + b 3 分为阴性。M V D 测定:参照W e i d n e r 等1 2
6、 1 报道方法。先在低倍镜下 ( 1 0 x 1 0 ) 全面观察切片,找出微血管最密集区“热 点”,再在2 0 0 倍镜下。以染成棕色的内皮细胞或细 中国肿瘤2 0 0 8 年第1 7 卷第6 期 胞丛作为一个微血管,只要结构不相连其分支结构 也作为一个血管计数计数5 个视野染色的微血管 取其均数为M V D 值。 1 - 3 临床疗效判定 新辅助化疗临床疗效判定以食管钡餐片显示的 病灶变化为标准依据化疗前后食管钡片病灶测量 进行比较,分为:完全缓解( C R ) :肿瘤完全消失;部 分缓解( P R ) :符合下列条件之一:病灶长度缩短 5 0 以上;病灶长度缩短2 5 以上且两侧壁黏膜
7、破坏有明显改变;( 肿瘤侵犯两壁时。一侧壁变光 滑,另一侧壁也有改变。稳定( N C ) :肿瘤缩小不够 P R 条件但无新病灶出现。进展( P D ) :病灶增大2 5 或有新病灶出现。,病理评定按H 际抗癌联盟( U I C C ) 疗效判定标准镜下观察肿瘤细胞坏死程度,组织学 变化分为4 级0 级:无变化;I 级:轻度变化癌组 织2 3 发生变化:I I 级:中度变化;癌组织2 3 以上发 生变化;1 1 1 级:重度变化,癌组织全部发生变化,其中 、级视为组织学有效。 1 4 统计学处理 应用S P S S l 0 0 统计软件,分别采用t 检验及x 2 检验,P O 0 5 具有统计
8、学意义。 2结果 2 1 临床疗效 新辅助化疗后,C R9 例( 9 4 2 ,2 1 4 3 ) ,P R2 0 例( 化疗1 个周期者2 例,2 个周期者1 8 例; 4 7 6 1 ) ,N C1 3 例( 化疗1 个周期者1 0 例。2 个周 期者3 例,3 0 9 6 ) ,总有效率为6 9 0 4 ( 2 9 4 2 ) 。 化疗副反应胃肠道表现为恶心、呕吐I 度3 4 例,度3 例,度1 例,无度患者,对症处理后均 可完成化疗。骨髓抑制表现为白细胞下降,I 度6 例,度2 例,无度及以上者,药物治疗后,多在2 周内恢复正常,血小板无低于1 0 1 0 9 L 。肝功能轻度 损害1
9、 例,博莱霉素致高热3 例,无肾功能损害者。 N A C T 组手术切除率9 5 2 3 ( 4 0 4 2 ) 。对照组手 术切除率8 0 0 ( 2 0 2 5 ) ,具显著性差异( x 2 = 3 8 8 9 , P = O 0 4 9 ) 。两组患者术后并发症见表l 。 2 2 新辅助化疗前后食管癌组织V E G F 阳性率和 M V D 值变化 N A C T 组化疗前与对照组的V E G F 阳性率分别 为7 3 8 0 和6 8 0 0 ,M V D 值分别为4 6 8 2 + 1 9 0 7 和4 7 1 2 1 6 1 5 ,无明显差异( x 2 = 0 2 6 0 ,P =
10、 0 6 1 0 ) 。化 疗后,N A C T 组V E G F 阳性表达率为3 3 3 3 M V D 5 1 9 值为2 9 0 6 + 1 3 0 5 与新辅助化疗前比较具有显著性 差异( P O 0 5 ) 。 在临床有效病例中,化疗前2 l 例V E G F 阳性者 N A C T 后仅余8 例阳性,V E G F 阳性率呈现明显下降 ( x 2 = 4 4 6 1 ,P = O 0 3 5 ) ;M V D 值化疗前后也有显著性 差异( x 2 = 4 4 6 1 ,P = - O 0 3 5 ) 。无效病例V E G F 阳性率变 化无显著性差异( x 2 = 2 3 3 3
11、,P = 0 1 2 7 ) 。见表2 。 表1两组患者手术后并发症情况 表2 食管癌N A C T 不同临床疗效V E G F 阳性率和 M V D 值比较 + :x 。- - 4 4 6 1 ,P = 0 0 3 5 。 3 讨论 新辅助化疗( N A C T ) 即手术前给予患者1 2 个 周期化疗然后行手术治疗。新辅助化疗的主要不良 反应为胃肠道反应及骨髓抑制经过处理,并不影响 实施手术1 3 4J 。胡巧英1 5 J 对l1 0 0 例食管癌患者M e t a 分析研究发现新辅助放化疗与单纯手术组的手术后 并发症分别为3 9 5 、3 4 8 ,无统计学差异;且两组 在手术后常见并发
12、症类型上无显著性差异,以吻合 口瘘、吻合口狭窄、肺部感染、喉返神经损伤等常见。 本研究两组患者均行手术治疗N A C T 组比对照组 手术切除率明显提高( P 0 0 5 ) 。两组在术后并发症等 方面并无明显差异,显示术前化疗可提高手术切除 率。并不增加手术风险性。 目前多用肿瘤的M V D 来衡量肿瘤的供血程 度,其指标与肿瘤浸润、复发和转移等生物学特性密 切相关。G a s p a r i n i 等1 6 】对4 3 篇将M V D 作为重要预 后冈素的文献进行分析后发现。超过7 5 的文献报 道M V D 与患者临床预后相关。对其中的8 5 进行 了多因素相关分析,发现M V D 可
13、作为预后指标,其 值高者更易复发和转移。V E G F 是与肿瘤血管形成 5 2 0 有关的作用最强的促m 管生成因子它可以刺激内 皮细胞分化促进I l i L 管形成,还可明显增加微m 管的 通透性用。M a n d e r s 等隅I 对5 7 4 例无淋巴结转移的乳 腺癌患者研究后指出。V E G F 可以作为一个独立指 标判断患者的R F S 和O S 。V E G F 表达水平高则 M V D 也增高,两者呈正相关。我们的研究表明,化疗 可有效地降低肿瘤组织中V E G F 的阳性表达,在化 疗前2J 例V E G F 阳性者N A C T 后仅余8 例阳性,呈 现明显下降趋势。故检
14、测进展期食管癌组织新辅助 化疗前后的M V D 值不仅可反映和预测肿瘤的复 发和转移,而且从客观上评价了新辅助化疗的疗效。 本研究表明N A C T 组化疗后肿瘤的V E G F 表达下 降,同时其M V D 值也明显下降,考虑与减少肿瘤血 管生成有关。其机制可能是:通过抑制肿瘤细胞分 泌的V E G F ;( 爹化疗药物直接进人肿瘤微血管引起 血管炎及毛细血管内皮细胞坏死导致微血管血栓 形成及闭塞;化疗药物可抑制新生毛细管内皮细 胞D N A 合成,从而减少血管生成。 然而,影响食管癌新辅助化疗疗效的因素不是孤 立的。日前也尚无公认的疗效监测和评价指标,我们从 血管生成角度探讨新辅助化疗的疗
15、效初步认为M V D 值和V E G F 可以作为新辅助化疗的客观评价新指标。 参考文献: 1 1 U c h i d aS ,S h i m a d aY ,W a t a n a b eG ,e ta 1 I ne s o p h a g e a l s q u a m o u se e l lc a r c i n o m av a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r i sa s s o c i a t e dw i t h0 5 3m u t a t i o n 。a d v a n c e ds t a g
16、ea n dD o o r = p r o g n o s i sf J l B rJC a n c e r , 1 9 9 8 ,7 7 ( 1 0 ) :1 7 0 4 一1 7 0 9 【2 】2 S h i b u s aT ,S h i j u b oN ,A b eS T u m o ra n g i o g e n e s i sa n dv a s , c u J a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o rs t a t e m e n ti ns t a g eIl u n g a d e n o e a r c i n o
17、m a J C l i nC a n c e rR e s ,1 9 9 8 。4 ( 6 1 :1 4 8 3 1 4 8 7 3 1 P o l e eM B ,T i l a n u sH W ,E s k e n sF A ,e ta 1 P h a s e1 1s t u d y o fn e o - a d j u v a n tc h e m o t h e r a p yw i t hp a c l i t a x e Ia n de i s p l a t i n g i y e ne v e r y2w e e k sf o rp a t i e n t sw i t ha
18、r e s t e c t a b l es e q u a m o u se e l lc a r c i n o m ao ft h ee s o p h a g u s 【J 】A n nO n c o l , 2 0 0 3 ,1 4 f 8 ) :1 2 5 3 一1 2 5 7 【4 】W a n gH M ,L i a oC T ,C h a n gT C ,e la 1 B i - w e e k l yp a c l i t a x e l 。c i s p l a t i n ,t e g a f u r 。 a n dl e u e o v o r i na sn e o
19、 a d j u v a n t c h e m o t h e r a p yf i ) ru n r e s e c t a b l es q u a m o u sc e l lc a r c i n o m ao f t h eh e a da n dn e c k J C a n c e r ,2 0 0 4 。1 0 l ( 8 1 1 8 1 8 一1 8 2 3 5 】胡巧英食管癌新辅助放化疗结合手术与单纯手术治 疗随q L X 照试验的M e t a 分析【J 】中国肿瘤,2 0 0 7 ,1 6 ( 5 ) : 3 6 l 一3 6 4 f 6 1G a s p a r i
20、 n iG P r o g n o s t i cv a l u eo fv a s e u a xe n d o t b e l i a lg r o w t h f a c t o ri nb r e a s tc a m :e r J 】O n c o l o g i s t ,2 0 0 0 ,l ( 5 ) :3 7 4 4 【7 】 C i a n c h iF ,P a l o m b aA ,M e s s e r i n iJ ,e ta 1 T u m o ra n g i o g e n e s i si nl y m p hn o d e n e g a t i v e
21、r e c t a lc a n c e r :e o r r e l a t i o nw i t h c l i n i cp a t h o l o g i c a lp a r a m e t e r sa n dp r o g n o s i s J A n nS u r g O n c o l 。2 0 0 2 9 ( 1 ) :2 0 2 6 【8 】8 M a n d e r sP ,B e e xI V ,T j a n - H e i j n e nV C ,e ta 1 1 1 1 e p r o g n o s t i cv a l u eo fv a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o ri n5 7 4 n o d en e g a t i v eb r e a s tc a n c e rp a t i e n t sw h od i dn o tr e c e i v e a d j u v a n ts y s t e m i ct h e r a p y J B rJC a n c e r ,2 0 0 2 ,8 7 ( 7 ) : 7 7 2 7 7 8 中国肿瘤2 0 0 8 年第1 7 卷第6 期
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