基因不稳在BARRETT食管癌变过程中的意义.pdf
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1、中华消化杂志2 0 0 6 年2 月第2 6 卷第2 期 C h i n J D i g , F e b , 2 0 0 6 , V o l . 2 6 , N o . 2 一 1 1 9一 性的免疫学指标, 大量研究证实, 双抗体阳性的细胞数量与 B E 异型增生程度呈正相关。 分子生物学研究发现, p 5 3 基因 突变在B E 勃膜肠化生及轻度异型增生( L G D ) 中偶有发现, 但H G I 和腺癌发生率明显升高, 部分研究中发生率可达 8 0 % 以上, p 5 3 基因杂合型缺失( L O H ) 的发生率则更高, 有 研究结果显示, p 5 3 基因L O H是B E 癌变的
2、早期事件。目 前 许多关于p 5 3 基因在B E 癌变中作用的研究间存在一定的分 歧, 需要进一步证实。现有的研究结果表明, p 5 3 基因突变对 判断预后有一定价值, 尤其是对肠化生和L G D病人。目 前 只有针对P 5 3 蛋白和细胞增殖标记抗体的免疫组化和】 D N A 流式细胞技术对临床诊断有一定的帮助, 可能在不远的将来 基于D N A和蛋白 微阵列技术的全基因组表型技术将使 B E 癌变的预测更可靠。 二、 B E 癌变的预防措施 1 . 定期内镜监测随访其进展: 由于B E 有发展成食管腺 癌的危险, 许多病人行内镜检查随访以便检出异型增生和 ( 或) 癌变早期阶段。目 前
3、常用的内镜监测计划如下: 对无异 型增生的B E 病人应每3 年进行 1 次内镜检查; 对伴有 L G D 者应每 1 2 个月进行 1 次内 镜检查; 对伴有局灶性H G I 者每 3 个月进行 1 次内镜跟踪活检检查, 以排除癌变; 如果内镜活 检证实有 B E 伴多灶性或不规则勃膜 H G I ) 者, 应进行内镜 下治疗或外科手术治疗。 2 . 药物治疗预防B E癌变: 基于前述发病机制的实验室 研究基础, 目 前有报道应用抑酸制剂及环氧合酶 - 2 抑 制剂作为B E 癌变的化学预防药物。一项初步临床观察( 2 4 例病人, 1 5 例对照) 用质子泵抑制剂( P P I ) 进行6
4、 个月的抑酸 治疗, 结果发现绒毛蛋白表达增加、 P C N A表达降低( P G 0 . 0 1, 而对照组二者无明显变化; 表明有效抑酸能增加细胞 分化、 减少细胞增殖。然而, 由于内镜活检标本有限且随访 期较短, 因此不能显示两组病人异型增生的发生率是否有差 异。 、 流行病学研究显示, 阿司匹林和非街 体类抗炎药能非选 择性地抑制C O X酶, 从而降低食管腺癌发生率。最近的研 究应用大剂量P P I 联合C O X 2 抑制剂进行 1 0 d 疗程的治 疗, 结果显示能有效减少细胞增殖。 3 . 其他: B E和食管腺癌关系的研究取得了很大进展, 其 作为食管腺癌的首要病因已引起重视
5、, 对于B E癌变的相关 机制正在进行深人的研究。联合分子标志筛选高危病人进 行内镜监测可提高随访的费用一 效益比, 多种内镜治疗技术 对B E上皮的切除率高, 并发症较少, 能有效地减少食管腺癌 的发生率。B E和食管腺癌的关系仍有许多问题尚待解决, 如B E 确切的癌变机制、 内 镜监测病人的筛选等, 随着这些问 题的解决, 将有助于更有效地预防B E癌变。 参 考 文 献 1 M o r g a n C , A l a z a w i W, S i r i e i x P , e t a l . I n v i t r o a c id e x p o s u r e h a s a d
6、 i f f e r e n t i a l e f f e c t o n a p o p t o t i c a n d p rol i f e r a t i v e p a t h w a y s i n a B a r r e t f s a d e n o c a r c i n o m a c e l l l i n e . A m J G a s t r o e n t e r o l , 2 0 0 4 , 9 9 ; 2 1 8 - 2 2 4 . ( 收稿日 期: 2 0 0 5 - 1 0 - 1 5 ) ( 本文编辑: 侯虹鲁) 基因不稳在B a r r e t t
7、食管癌变过程中的意义 房殿春 基因不稳在肿瘤发生中起重要作用。这种基因不稳可 分为两种不同 形式, 即染色体不稳和微卫星不稳( MS D。在 前者, 由于染色体不稳, 使染色体大片段丢失、 易位和重排, 导致大量异倍体细胞; 而在后者, 由于错配修复基因突变, 使 单核昔酸水平突变率增加, 导致广泛的M S 1 。 近年, 线粒体 基因组不稳( m t MS 1 ) 在肿瘤发生中的作用开始受到关注, 细 胞核微卫星不稳( n MS 1 ) 和m t mS I 共同构成了肿瘤发生的分 子基础。 本文综合介绍基因不稳在B a r r e t t 食管( B E ) 癌变过 程中的意义。 一、 染色
8、体不稳抑癌基因缺失 抑癌基因的失活方式包括突变、 缺失、 易位、 重排、 扩增 和低表达、 甲基化状态改变等。 不同组织来源的癌涉及的基 因群也不尽相同, 涉及到 B a r r a t t 腺癌的抑癌基因主要有 p 5 3 , R b , A P C , M C C , I X 和p 1 6 基因等。 研究B E 进展为腺癌过程中p 5 3 基因的突变和表达发 现, 腺癌突变率为3 0 %一5 0 0 0 , 癌前病变突变率为4 肠一 7 0 %, p 5 3 基因突变和蛋白 过表达主要发生在由 轻度异型增 作者单位: 4 0 0 0 3 8 重庆, 第三军医大学西南医院全军消化专科 中心
9、生发展为重度异型增生的过程中, 突变阴性组B a r r e t t 腺癌5 年生存率明显高于阳性组。随访结果亦表明, 初始内镜下活 检p 5 3 阳 性B a r r e t t 上 皮比p 5 3 阴 性标本更易进展为异型增 生, 且抑酸药不能改变其进展过程 1 。亦有部分研究提示, p 5 3 突变较少发生于B E上皮和腺癌组织, 但大部分病例存 在P 5 3 蛋白异常表达, 提示p 5 3 基因突变并非是导致P 5 3 蛋 白 异 常 表 达 的 原 因 z 7 R b 基因杂合缺失( L O H ) 在重度异型增生和腺癌信息个 体的检出率分别为8 . 3 %和1 8 . 5 0 o
10、, 在B E 化生一 异型增生一 腺 癌序列演变过程中 存在p R b 表达的丢失, p R b 蛋白 表达丢失 与R b 基因的L O H有关。部分B E 化生上皮、 异型增生上皮 和B a r r e t t 腺癌存在A I 和M C C基因L O H及A P ( 二 蛋白的 表达丢失, 在B E 化生一 异型增生一 腺癌序列演变过程中A P C 基因的L O H和表达缺失早于M C C 基因L O H , G o n z a l e z 等 研究发现, 不伴有异型增生的B E 未发现有p 5 3 , p I 6 和A P C 基因的L O H, 而腺癌中以上基因的L O H分别高达 9
11、0 0 0 , 8 9 %和6 0 0 0 , 但少有这些基因的突变。R a j a 等检测3 7 例B E 和腺癌 6 种肿瘤抑制基因MX I I , h O G G 1 , p 5 3 , MT S I , D C C 和A P C的L O H变化, 结果发现, 以上基因的改变频率分别 为2 2 %, 3 4 %, 4 6 %, 5 7 %, 6 3 %和6 4 %, 并表明化生、 低度异 一 1 2 0 一 中 华消化杂志2 0 0 6 年2 月第2 6 卷第2 期 C h in J D i g , F e b , 2 0 0 6 , V o l . 2 6 , N o . 2 型增生和
12、高度异型增生的发生与基因改变密切相关。 p 1 6 基因 在细胞周期中的反馈调节作用主要通过两条 功能通路来完成, 其一为p 1 6 I N K 4 a / C y c l i n D / p R b 途径, 另 一为p 1 4 A R F / M d M 2 / p 5 3 途径。 为了解以上两条病理途径 在B a r r e t t 腺癌发生中的作用, V i e t h 等I 3 ) 分析了1 5 例B a r - r e t t 腺癌, 4 0 例癌前病变组织和1 5 例B a r r e t t 上皮p 1 4 A R F 和p 1 6 I N K 4 a 的变化。B a r r e
13、 t t 腺癌9 p 2 1 L O H, p 1 6 I N K 4 a 甲 基化和突变的检出率分别为3 3 0 0 , 5 3 %和7 0 0 , P 1 4 A R F甲 基化检出率为2 0 写。高度异型增生醉6 1 N K 4 a 甲基化检出 率为6 0 %, 低度异型增生为2 0 %。无异型增生B a r r e t t 戮膜 仅为7 %, 未见有P 1 4 A R F甲基化异常者。结果提示, 大部 分癌前病变组织存在I N K 4 a - A R F 改变, p 1 6 I N K 4 a 甲 基化似 乎是B a r r e t t 腺癌进展的最常见变化。 Wo n g 等检测 1
14、 0 7 例 B E 病人活检标本9 p 2 1 L O H, p 1 6 基因C p G岛甲基化状态 和突变, 检出率分别为5 7 %, 6 1 %和1 5 0 o 0 染色体异常与肿瘤发生有密切关系。V i s s e r s 等C a l 研究 了3 3 例B a r r e t t 相关腺癌染色体7 8 3 6 . 1 -g 3 6 . 3 之间5 个位 点多态性标记, 并与4 0 例贵门癌相比 较。 结果从总体上看, B a r r e t t 腺癌等位基因缺失高于责门癌, 前者频率最高发生在 D 7 S 4 8 3 , 后者最高发生在 D 7 S 3 0 3 7 位点, D 7 S
15、 4 8 3 位点检测 有助于区别B a r r e t t 腺癌与贵门癌, 结果提示 D 7 S 4 8 3 区域可 能存在B a r r e t t 相关腺癌抑癌基因, 值得进一步探讨。v a n D e k k e n 等应用比 较基因组杂交研究 2 8 例食管和胃底腺癌 多个染色体变化, 发现B a r r e t t 腺癌染色体1 4 g 3 1 -3 2 . 1 的 缺失率显著高于胃 底癌, 不能分类的“ 纯结合部” 的腺癌介于 两者之间, 提示这些肿瘤部分可能属于胃底癌, 而其他可能 属于短段 B E相关肿瘤。 二、 细胞核 D N A MS I M u z e a u 等检测2
16、 0 例食管鳞状细胞癌和2 6 例B a r r e t t 腺 癌组织3 9 个C A微卫星重复序列M S 1 , 仅4 例鳞状细胞癌和 6 例B a r r e t t 腺 癌 发 现 单 个 位 真M S I , 提 示D N A 错配 修 复 基 因缺陷在B a r r e t t 腺癌发生中并不起重要作用。R o x n a g n o l i 等检测B a r r e t t 化生、 轻度异型增生D 5 S 8 2 , 1 3 q R B 基因内含 子2 C A重复序列和D 1 7 S 5 1 3 3 位点MS I , 发现D 5 S 8 2 部位和 1 3 g C A重复序列 M
17、 S I 更常见于非肠上皮化生部位, 而 D 1 7 S 5 1 3 3 部位改变更常见于肠上皮化生和轻度异型增生部 位, 提示基因改变出现在疾病的早期阶段。E v a n s 等 s 1 根据 食管腺癌MS 位点的多少分为微卫星稳定( 无M S I ) 、 低频率 M S I ( 1 - 5 个位点不稳) 和高频率MS I ( 多于5 个位点) 三组, 结果发现6 7 % 肿瘤存在低频率M S , 未检出高频率M S 1 者, 认为低频率M S 1 可潜在地增加细胞对突变的易感性。 M S 1 与D N A错配修复基因h M S H 2 和h ML H 1 异常有 关, F a l k e
18、n b a c k 等 6 检测了5 9 例B a r r e t t 腺癌错配 修复基因 ML H 1 和MS H 2 蛋白的表达, 发现MS H 2 和ML H 1 表达缺 失各1 例, 2 例肿瘤均表现为高频率M S I , 提示只有少部分 B a r r e t t 腺癌通过错配修复基因缺陷发生。K u l k e 等研究 8 0 例原发性 B E腺癌 B A T 2 5 , B A T 2 6 , D 1 0 S 2 1 9 , D 1 0 S 5 4 1和 D 1 0 S 5 5 1 位点的M S I , 未发现高频率M S I , 1 6 %肿瘤存在低 频率m s , 结果提示B
19、 E 腺癌少有高频率M S I o 三、 D N A甲基化异常 在 B E中发现有 D N A甲基化异常的基因主要有 A P C , C D K N 2 A , E S R 1 和眼缺失4 基因( E Y A 4 ) 等。Wo n g 等检查 2 1 例B a r r e t t 癌前上皮p 1 6 启动子区的甲 基化状态, 结果发 现3 8 % 病人有p 1 6 启动子区高甲 基化和9 p 2 1 L O H , 提示伴 有L O H的甲 基化是食管腺癌p 1 6 失活的常见机制。研究发 现, p 1 6 启动子区高甲 基化在组织学正常区 域的 检出率为 4 3 % , B a r r e
20、t t 上皮检出率为7 7 %, 食管腺癌检出率为 8 5 0 o C 7 1 。 但B a r r e t t 上皮和食管腺癌p 1 6 m R N A 水平与甲 基 化状态无关, 不支持p 1 6 高甲 基化与其表达降低有关。 B i a n 等 8 3 发现, 正常食管鳞状上皮无C D K N 2 A启动子区高甲基 化, 而B a r r e t t 腺癌高甲 基化的检出率为8 2 %, 癌前病变检出 率为3 0 , 结果提示C D K N 2 A启动子区甲基化是 p 1 6 基因 失活的重要机制。 E a d s 等分析了 食管腺癌A P C , E c a d h e r in (
21、C D H D、 雌激素受体 a ( E S R l ) 和C D K N 2 A基因甲基化状 态, 结果提示A P C和C D K N 2 A甲基化与B a r r e t t 化生有关。 S a r b i a 等 s 研究B a r r e t t 腺癌、 责门腺癌、 胃 腺痛各5 0 例中肿 瘤抑制基因A P C , p 1 6 ( I N K 4 A ) 和p 1 4 ( A R F ) 的甲基化状态, 发现三者A P C 基因高甲基化的检出率分别为7 8 纬, 3 2 %和 8 4 0 o , p 1 6 ( I N K 4 A ) 基因 分别为5 4 %, 3 6 % 和1 0
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