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1、第26 春第3 期 2 0 08年 3月 中华中医药学刊 C H l N E S E A R C H I V E S OF T R A D lT l O N A L C H l N E S E ME D l C I N E V o 】 。 2 6N o 。 3 Mar. 2008 活血解毒益气方对兔 PrC A术后血管内皮功能的影响 彭 哲 , 王 春采, 祝 光 礼 , , 行 俊柱 2 ( 1 . 浙江中医药大学附属广兴医院, 杭州市中医院心内科, 浙江杭州31(X X) 7 ; 2 . 浙江中医药大学, 浙江杭州31加5 3 ) 摘要: 目 的: 研究活血解毒益气法组方对兔P T C A
2、 术后内 皮功能的影响。方法: 运用 球囊原位扩张、 拉伤致 兔颐总动脉P 代A术 后内 皮损伤模型, 术前3 天予活血解毒益气法大、 小剂童组和普拉固 灌胃 给药, 造模成功后 继续给药巧天, 采集标本, 分别采用 峭酸还原酶法、 按试剂盒说明和酶联免疚吸附法进行检测。现察其对血清 N O 、 N O S 和血装v 确 T的影响。结果: 活血解毒益气法大、 小荆童组和普拉固 均能显著增加N O 、 N O S 的含童, 并能 显著降低v 确 T的水平, 与模型组比较, 均有显著性差异, ( P 0 . 01) 。结论: 活 血解毒益气法 组方可能通过增加 N O 、 N oS 的含黄, 降低
3、vwF 的表达等机制, 改善因P T C A术所致的血管内 皮功能失调, 干预P l A术后急性血栓形 成和再狭窄。 关健词: P F C A;活血解毒益气法; 血管内 皮功能失调; 一孰化氮( N O ) ; 一氧化氮合酶( N os) ; 血管性假血友病 因子( v W F ) 中图分类号: R 一 33文献标识码: A文章编号: 1 673 一 7 7 1 7(2 (X)8 ) 03 一 肠的一 02 以刀 目 前经 皮 冠 状动 脉 腔内 成 形 术( 件 二 u taneous t 曲s l u 而 - 耐 。 m n a 仔an gi o p 城ty , P l t :A ) 已
4、发展成为 一种较成熟的介 人性治疗手段, 药物洗脱支架的广泛应用已明显降低了RS 的 发生率, 并被称为是继单纯球囊扩张、 支架置人之后, 冠 心病介人史上第3 座里程碑。但近来的循证医学研究表 明, 药物支架置 人后, 其近期血栓形成和远期RS 仍不可完 全避免。血管内 皮损伤、 失调是再狭窄发生的启动及促进 因 素 】 。目 前中 医 药在防 治P T c 人 术后再狭窄的研究中, 认为本病的病机为本虚标实, 以 脏气虚弱为本, 血痕、 痰浊 为标。主要通过活血化疲、 化痰去浊、 益气养血等法的配合 运用来防治本病。我国第一代著名中西医结合心血管病专 家廖家祯教授 认为咒1 术后急性血栓形
5、成和 再狭窄的病理 过程与创伤修复相似, 则辨治当 类同于中医修复创伤的治 法。因此, 中医 治疗的原则应为修复新伤, 针对病变局部癖 毒互结、 正气亏虚的病机特点治以活血解毒益气, 而使心脉 通畅, 窟毒两清。 活血解毒益气法的组方用药体现了这一 基本治法。本实验主要观察以中医 修复创伤的活血解毒益 气法组方对兔P 代A 术后血管内 皮功能的影响。 1 材料与方法 1 . 1 动物 健康新西兰家兔50只, 体重1 . 8 一 2 . 3 k g , 均为 雄性, 由浙江中医药大学动物实验中心提供。许可证号: SCX K ( 浙) 2 (X)5 一 0022。 1 . 2 仪器与试剂 分光光度
6、仪: 上海第二仪器厂; 酶标仪: 变色龙, 芬兰1 肠 ys te lns公司; 电热恒温水浴箱: 上海精宏 实验设备有限 公司; 高速离心机: 上海医用分析仪器厂; 兔 血清一氧化氮( N O ) 试剂盒: 南京建成生物工程研究所; 兔 血清一氧化氮合酶( N O S)试剂盒: 南京建成生物工程研究 所; 兔血浆血管性假血友病因子( v w F)试剂盒: 浙大生物基 因工程有限公司( 进口 原装) 。 1 , 3 手术器械及药品 手术器械: 2 . O llun x 2 0 mln P T C A 球囊导管和手推压力泵: 美国M ed如币 。 公司; 血管钳3 把, 中华中医药 收稿日期 甚
7、金项目 作者简介 : 2 叨7一1 0一1 4 : 杭州市 科 技发 展 计划 项目 ( 2 00 5 6 33Q 18 ) : 彭哲( 1 971 一 ) , 男, 副主 任医 师, 博士, 研究 方向: 中 西医 结合防治心血管病研究。 眼科弯镊4 把, 大剪刀1 把, 眼科剪2 把( 弯) , 持针器1 把, 7 号4 号线各1 卷, 缝合针线。药品: 戊巴比 妥钠: 国药集 团 化学试剂有限公司批号: 凡以 抖 1 1 17; 青霉素钠: 华北制药 有限 公司 批号: x05 061 07; 肝素钠: 上海第一生化药业有限 公司 批号: 肠0502。 1 . 4 实验用药 及分组 活血
8、解毒益气法组方: 由半枝 莲、 丹参、 金银花、 牡丹皮、 生黄茂等组成, 由杭州市中医院 制剂 室制备, 浓度为3 9 生药 / m L 。 普伐他汀20mg: 由中 美上海施贵宝制药有限公司提供, 批号办酬 ) 3 056 , 每片 20mg, 动物按 1 . S ln k g 给药, 用双蒸水溶解制备成混悬 液。 分组: 假手术组; 模型组; 活血解毒益气法组方大剂 量 组( 中药B 组) ; 活血解毒益气法组方小剂量组( 中药A 组) : 阳 性对照药( 普伐他汀) 组, 为临床等效剂量( 1 . s m 岁 吨) 。 每 组6 只 兔子。 给药方法: 从造模前3 天开始, 给 兔子灌
9、胃 给药, 药物均根据“ 人和动物体表面积折算的等 效 剂 量比 率表” zJ 计算, 以 临床等效剂量为 小 剂量, 4 倍于 临床等效剂量为大剂量。造模成功后, 各给药组继续给药 巧天。 普通饲料喂养。 1 . 5 模型制备方法 兔子适应性喂养1 周后, 用3 %的戊 巴比妥钠l m 口吨耳缘静脉注射麻醉。术前予肝素钠 l ooU/掩耳缘静脉注射抗凝。 沿颈前正中线切开皮肤, 暴 露并游离右颈总、 颈内 及颈外动脉, 于右侧颈总动脉近心端 距颈内 外动脉分叉处3 一 4cm处及颈内动脉起始处用动脉 夹夹闭, 在右颈外动脉远心端距分叉处约 Ic m处结扎, 于 右颈外动脉下垫一镊子柄, 并用
10、眼科剪剪开一“ V ” 形切口 ( 约为管周的1 乃) , 直视下逆行插人P I A球囊导管( 2 . 0 。 。x 20nun ) 至动脉夹处, 连接压力泵, 以7 一 9 个大气压注 人肝素生理盐水扩张球囊持续30。 , 缓慢回拉导管, 重复3 次, 抽空球囊, 退出 导管, 在切口 近端结扎右颈外动脉, 术后 肌注 青霉素50 万 U/天。连续3 天, 术后普通饲料喂养。 假手术组不行球囊扩张外, 余步骤同 上。 1 . 6 检测方法 血清N O检测方法, 采用硝酸还原酶法。 血清N oS 检测方法, 按试剂盒说明 进行操作。血浆vwF 检 测方法, 采用酶联免疫吸附法。 1 . 7 统
11、计学分析 应用S PSS 12. 0 软件包, 各组实验数据 学刊 万方数据 第26卷第3 期 2 008年 3月 . 中华 CH! NE S EA R CH ! VE S 中医药 OFT R A D I T I ON A L 学刊 C H I N E S E ME D I C 任 N E V d. 26 N 0 . 3 Mar.2008 经正态分布检验后以均数士 标准差任土 , ) 表示。均数间 的比 较经方差齐性检验后, 以 单因素方差分析统计结果, 尸 0 . 05为有统计学意义。 2 结果 2 . I N ON OS 检测结果模型组N O 、 N O S 均低于假手术 组, 但无明显差
12、异; 西药组、 中药A 、 B 组均显著高于模型组 ( 尸 0 . 05) , 但各组药物之间相比 无明显差异。 详见表1 。 2 . Z v W F检测结果 模型组v W F 含量较假手术组明显升 高( p 0 . 01) ; 西药 组、 中 药A 、 B 组v W F 含量均显著低于 模型组( P 0 . 05) , 但各组药物之间相比 无明显差异。详 见表 1 。 表1 术后15天各组血清N ON O S 及 血浆, W F 的比 较( 玉 上 , ) 组 别N O ( 脚 加 F L ) 印. 1 醉 出 9 . 36 肠. 价0 土14. 25 67. 2 1 0 士 1 4 . 肠
13、 翻. 4 扣土 1 1 . 77八 65. 8 50士 9 . 95八 N 仍( U/m L ) 20. 5 3士2 . 2 1 1 9 . 1 7全1 . 74 22. 1 8 土 3 . 四 22. 23t 2 . 1 2 。 22. 46士 1 . 刀 V 礴 T ( 喇。 L) 8 . 少 印士 1 . 65 1 1 . 叫刁 土 1 . 08“ , . 7 50土 1 . 36 98 6 】 上 0 . 88 , . 7 印士 1 . 2 中华中医药学刊 增多。v W F 水平的增加是血管内皮细胞损伤的标志物之 一5。由于机械性损伤致血管内皮细胞受损, v w F 水平升 高是内皮
14、细胞损伤或激活的标志。随着v W F 的明显增加, 纤维蛋白 含量也增加困, vwF 分子可与血小板膜上的 糖蛋 白 受 体Ib结 合, 促 进血小 板的 猫附 聚集与释 放反应川, 启 动凝血系统, 使血戮度增加, 血流缓慢, 有利于血小板血栓 的形成。 本实验结果可见, P T C A术后2 周模型组表现为N O 、 N OS 水平较假手术组有所下降, 但均不是非常明显。这可 能与内皮损伤后机体对大量c N O S 遭到破坏产生代偿, 通 过内膜中iN O S 的表达增加而在一定程度上弥补总N O S 及 N O的不足。模型组v w 下水平较假手术组明显下降, 这与 球囊机械拉伤血管内皮,
15、 大量v W F 释放人血有关。 近期R E G IU 巧 5 研究( 他汀类药物的生长消退评价研 究) 结果显示, 普伐他汀是唯一报道可以延缓P T C A术后 Rs的 他 汀 类药 物。 H ameli n 等lsJ研究发现: 普 伐他汀 具 有 活化内 皮性NO合成酶的作用。 本实验中普伐他汀组N O 及N OS水平较模型组升高, 与国内 外临床报道一 致, v W F 水平均较模型组显著降低, 这可能与药物对PCI 术后 所致的血管内皮损伤的修复作用有关。 中药活血解毒益气法组方大、 小剂量组NO 及 N os 水 平均较模型组显著升高, v W F 水平均较模型组显著降低, 但两组间
16、无显著差异, 与普伐他汀组亦无明显差异。 可见, 中药活血解毒益气法组方及西药普拉固都能通 过增加N OS 的水平, 促进N O的分泌, 通过增加扩血管活性 物质的释放和/ 或减少扩血管活性物质的分解抑制血管的 弹性回缩, 并能通过抑制 v WF的分泌, 预防急性和亚急性 血栓形成, 对因Pcl 所致的血管内皮损伤有保护和修复作 用, 进而改善血管内皮功能, 防治急性血栓形成和再狭窄的 发生; 中 药大、 小剂量组与西药普拉固疗效相当, 但二者间 无明显量效依赖关系。 参考文献 【 1 王 艳, 唐疾飞, 杨鹏麟. 中 西医结合防治此1 术后再狭窄新策 略一内皮恢复 J. 中国中西医结合杂志.
17、 2 (X 科, 24( 1 0 ) 二 9 44 一9 肠 . 2 徐淑云, 卞如滚, 陈 修. 药理实验方法学 M . 3 版. 北京: 人民 卫生出版社, 2 印2 : 2 02一 2 0 3 . 3 N i s h i oE , Fuk u s h i ma K , S h iozak i M, etal . N i 币 c而d e d onor S N A pi n d u 二即p t os i s i n s m一 加 山m u sc l e ceD s th ro u 沙c G M P 一 i n d e p e n d en t m ec h 翻 s m J . B i op
18、h y R esC ommun , 1 996 , 221 : 1 6 3一1 6 8 . 4 H 二 s i b D G . C el l u l aran d m o leC u l armec h ani s ms en d o t 卜 e li al c e U d y s fo n et i. J . C l i n ln v e 口 1 , 1 卯7 , 1 以 刃: 2 1 5 3 一 2 1 5 7 . 5 u p G 比 g ery Y H , A l ann A , von w il le h 助d . F a c to r : a m . 击 erof . doth el
19、 囚d y gfunc o n i n v ascu l ard iSO 记 e 拍 J . C ax d i ov ,u lar R 已 犯 别 陀 h , 1 997 , 34: 255 一 2 65. 6 董幼容. 急性脑梗死止凝血药因变化的研究【 J . 上海医 学检 验杂志, 2 003 , 18: 2. 7 助 钾 扣0 1 , K O P itsaM p , 氏 卿n inao v . I n t 二ti o 。 玩 栩 吮 川in - 。 ammatio n an d t 肠m b 阳 1。 in acuteo 侧 戊 旧 田 寸 卿d rome J . K aZ . d io
20、lPOI , 2 (X 鸿, 6 1 ( 8 ) : 1 1 0 一 1 1 6 . 8 H ame 】 in B A , TU飞 即 nJ . H y d 哪h i l ic i ty : 旧evati onfor th e p 卜 c ol 呵 an d c l i n i cale 压 沈 teH M GCoA找 泪 u c 姗 i uhi b i 切 J . T 彻dsP h 1 阮 1 , 1 998 , 1 9 ( 1 ) : 26一 3 7 . gJ苏 显明, 王 东 琦, 崔 长 琼, 等 . 经皮 冠状动脉成形术 对冠状动脉内 皮功能的 影响【 Jl. 西 安交通大学学报沐汉
21、 反 , 刀( 4 ) 二邓 7 一 绍 9 . 0户6 注: 中 药A 组为 小荆 量 组, 中 药B 组为大 剂量 组。 与 模型 组比 较, P 0 . 05, P 0.01; 与 假手 术 组比 较, P 0. 01。 3 讨论 血管内皮细胞( V E C)所处的 解剖部位是一个易于发生 损伤的功能性界面, PCI 是借助球囊的机械张力作用于动 脉粥样斑块, 使之压缩、 破裂、 断裂或裂开, 从而造成冠状动 脉腔的扩大。这个过程造成了不同程度的内膜剥脱, 甚至 中 膜的 撕裂, 由于这种组织结构的破坏, 造成内 皮依赖性收 缩与舒张、 凝血与抗凝血以及生长抑制因子与促生长因子 和抗炎物
22、质及炎性反应之间的不平衡, 即称之为内皮功能 失调。内 皮损伤是再狭窄发生的启动及促进因素川。内 皮损伤一 旦发生, 一方面它将促进炎症介质的释放和附壁 血栓的形成, 另一方面则释放各种血管活性物质、 生长因 子、 翻附因子等, 促进血 管收缩, 平滑肌细胞迁移和增殖, 启 动一系列血管损伤后的修复反应, 促进内膜增生及血管重 塑, 最终导致RS 的发生。 正常情况下, V E C 能利用左旋精氨酸在N O S 的催化下 合成释放NO。N O S 分布很广, 除内皮细胞外, 其他细胞如 神经细胞、 活化的巨噬细胞、 平滑肌细胞也能合成N O 。 N O S 分为两种类型: 一种为原生型( c
23、N O S ) , 又分为内皮细 胞型( eN0 s) 和脑型( n N O s) 两种亚型。酶的激活需要 caZ 的 存 在, 为caZ 依 赖 型; 另一 种为 诱 生 型( iN o s), 来源 于巨 噬细 胞、 平滑 肌细 胞, 为非C 扩 今 依赖型。 N O 可激活血管平滑肌细胞内的鸟昔酸环化酶使环一 磷酸鸟昔( M P)含量增加, 血管扩张; 抑制血小板向血管 内 皮损伤部位戮附与聚集; 抑制v S M Cs的增殖; 诱导 V S M C 。 的凋亡; 抑制细胞间猫附分子一 1 ( Ic A M一 1)和血 管细胞间钻附分子一 1 ( V C A M一 1)的表达, 从而抑制白细 胞 与 内 皮 下 基质的 勃 附 31。 内 皮 功能 障 碍以 内 皮 依赖 血 管舒张功能障碍为代表, N O的合成与释放减少是主要原 因 4J 。 故P T C A 使 血 管内 皮细 胞 受到 损 伤, 内 皮 功能 受 到 影响, 导致N O S 大量破坏, N O产生不足, 进一步加重内皮 功能的障碍。 V W 下由 血管内皮细胞及巨核细胞合成和分泌的糖蛋 白. 当内 皮细胞损伤、 变性、 脱落等时, 内皮细胞产生v W F 6O 1 万方数据
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