抗癫痫药物相关分子作用靶点的研究进展.pdf
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11、研究进展 何保明综述孙红斌审校 四川省医学科学院 四川省人民医院神经内 科, 四川省 减都市610 0 7 2 摘要: 近年来随着寂痛发病机制研究的进展, 提示神经递质受体亚基、 离子通道亚基、 神经肤、 突触结构等的异常与瘫 痛发生及发展有密切关系。N M D A受体N R Z A亚基、 GB A A 受体、 谷氮酸脱竣酶、 m Gl u R亚型、 T R E K 一 1 、 T 一 v D c C 、 缝隙连 接、 N P Y Z 受体等可能成为抗旅药物新的分子药物作用靶点。 关健词: 瘫痛; 药物靶点; 发病机制; 抗瘫痛药物 目前临床上的抗癫痛药物( A E D s ) 作用靶点主 要
12、以阻断N a 、 C 矿 十 通道和增强抑制性递质 cAB A 收稿日 期: 2 (X)7 一 的 一 26 ; 修回日 期二 2 加8 一 02 一 18 及其受体为主。近年来随着神经分子生物学和遗 传学的发展, 对神经递质调控及其受体亚基、 离子 作者简介: 何保明( 1 9 7 9 一 ) , 男, 医师, 沪州医学院在读硕士, 从事瘫痛的基础和临床研究。 通讯作者: 孙红斌(l , 酬 一 ) , 男, 硕士生导师, 主任医师, 四 川省神经病学分会主任委员, 主要 从事 瘫痛的 基础与临床方面的 研究。 1 2 8 万方数据 通道亚基、 神经肤、 基因表达和调控异常、 突触结 构异常
13、等方面的研究进展提示了较多癫痈治疗新 的潜在靶点, 对抗癫痛药物的开发与疗效评价提供 了重要指标。 1 兴奋性氨基酸及其受体 谷氨酸是中枢神经系统中最重要的兴奋性神 经递质, 其受体可以分为两种: 离子型谷氨酸受体 ( i o n o t加 p i c gl u tam ate 二e p tor, i G l u R) 和代谢性谷氨 酸受体 ( m e tah咖 p icglutamate rece p tor,mcl u R) 。 iGl u R是配体门控的离子通道复合物, 根据配体的 特异性可分为三种亚型: N M D A受体、 A M PA 受体和 K A受体。 1 . I N M D
14、A受体 N R Z A亚基 N 一 甲基一 D 一 天 冬 氨 酸 ( N 一 met hvl一 D 一 as p a rt a t e , N M D A) 受体由N R I 和N R Z亚基组成, N R Z亚基又 可分为N R Z A、 N R Z B 、 N R Z C和N R Z D 。N M D A受体 在癫痛的 发病中 起着至关重要的 作用。xi on g 等川 研究发现, N M D A受体的亚基 N R Z A对脑源性神经 营养因子( B D N F ) 的表达有促进作用。即选择性 抑制N M D A受体的N R Z A亚基能降低 B D N Fm R N A 的表达。进一步
15、的研究发现, 在模拟人类颜叶癫痛 的两种经典动物模型电刺激点燃模型和匹罗卡品 模型中, 给予N M D A受体的 N R Z A亚基的拮抗剂能 延缓癫痈发作的形成, 同时抑制癫痛持续状态诱发 的苔鲜纤维发芽。这说明 N M D A受体亚基 N R Z A 有可能成为控制癫痛发作的新靶点, 基于抑制 N M D A受体 N R Z A亚基的药物可以通过特异的抑制 N R Z A亚基从而抑制癫痛的发作, 同时也避免了目 前非特异性抑制 N M D A受体产生的不 良反应。 1 . Z A 州 P A受体 Glu R Z亚单位 离子型谷氨酸受体A M P A受体, 该受体是 由4种亚单位( Glu
16、R I 一 4 ) 组成的异聚体, 介导大 多数快速兴奋性递质传递。A M 以 受体作为一种 配体门控型离子通道, 其亚单位组成决定离子通透 性, 即含Gl u R Z 亚单位的受体对caZ 十 几乎不通透, 而不含Gl u R Z 亚单位的受体则对caZ 十 等二价阳离 子具有通透性。因此 Gl u R Z被认为是决定 CaZ + 通 透 性的 分 子 开 关( m ol e cu 玩丽te h ) , 。 s an c h e : 等 1, 报道Gl u R Zm R N A的表达减少可导致大鼠缺氧所 致癫痛的易感性升高, 而A M PA 受体的拮抗剂能缓 解癫痛发作。说明 A M 以 受
17、体的亚单位作为主要 的靶点效应结构, 参与了癫痛的病理过程。诸多实 验证实选择性 A M PA 受体的拮抗剂是潜在的有效 1 2 9 抗癫痛药物1。以A M PA 受体为靶点的药物他仑 帕奈( tala m p a n d, 一种非竞争性 A M 以 受体阻滞 剂) 和N S 1 2 0 9 ( 一种竞争性 A M PA 受体阻滞剂) 正 在 临 床 评 价 中 s 。 1 . 3 代谢性谷氨酸受体 代谢性谷氨酸受体是一组 G蛋白偶联的受体 家族。研究表明, m Gl u R直接与 G蛋白藕联, 通过 多种细胞内信使物质的变化介导各种反应, 可以在 突触前或突触后调节多种神经递质( 包括谷氨酸
18、、 多巴胺和丫氨基丁酸) 的传递, 因此已成为调节中 枢神经突触传递药物的新靶点。从2 0世纪9 。年 代初开始, 陆续人工克隆出了不同的m Glu R亚型克 隆出来, 目前至少有三型共8 种亚型的m Gl u R: 1 型 m Glu R包括 m Glu R I和 m Glu R S ; 11型 m G I u R包括 m Glu R Z和 m Glu R 3 ;111 型 m G Iu R 包 括 m G l u R 4 、 m Glu R 6 、 m Glu R 7和 m Glu R S 。通常认为, 1 型 m Glu R 主要作用于突触后, 使细胞去极化产生兴奋效应, 加重缺血后或创
19、伤后神经元损伤, 而 n型和1型 m Glu R则主要作用于突触前, 发挥对谷氨酸释放的 负反馈调节, 抑制谷氨酸释放, 产生保护作用。已 经有很 多报道 1 型 m G lu R的拮抗剂或 11型、 1型 m G hi R的激动剂在体外具有拮抗 N M D A等兴奋导 致的毒性损伤作用。 1型 m Glu R拮抗剂: m Glu R S 的拮抗剂M PEP可抑制由卡地阿哇 ( p entet- r 韶 0 1 ) 诱导的未成年大鼠的强直性一阵挛性惊 厥 6 。 s an s ig 等, 用同源重组技术研究m o u R 7 在 癫痛中的作用, 实验证实 m Glu R 7的缺失小鼠, 亚 惊
20、厥剂量的致痛剂 川艺和荷包牡丹碱即可诱发癫 痛发作 , 而 m G l u R 7正常组在相 同作 用下则不发 作。提示m Glu R 7在调节神经兴奋性方面有独特的 作用, 可以作为一个开发抗癫痈新药的重要靶点。 Al e xa nder 8l通过实验对丘脑和皮层谷氨酸能末梢 突触 m Glu R S的定位和功能的研究, 提 出 n型 m Glu RS , 尤其是 m G lu R Z是治疗癫痈的潜在靶点。 m Glu R 4在癫痛和神经变性疾病中充当神经保护角 色。近来随着 m G l u R 4的选择性受体激动剂的出现 使其可能将成为治疗癫痛的新疗法9j。以上研究 表明针对 1型m Gl
21、u R为靶点设计的拮抗剂和针对 n型、 ul型m Glu R为靶点设计的兴奋剂可能成为新 的抗癫痛药物。 2 赞氨基丁酸( G ABA ) 受体、 谷氨酸脱梭酶 2 . I G A B A受体 G A B A受体分为 GAB A , 、 以B A 。和 G A B A 。三 万方数据 型。脑内以B A受体主要是GAB A 人 受体。G A B A : 受体较少属G蛋白藕联受体家族。GAB A A 受体是 中枢神经系统的主要抑制性受体, 也是与癫痛关系 最密切, 研究最深入的GAB A受体。该受体为配体 一门控性氯离子通道。在 C L 一 通道周围有 5个结 合位点( , 一 氨基丁酸、 苯二氮
22、罩类、 巴比妥类、 印防 己毒素和神经街体化合物) 。它的激活可增加神 经元细胞膜的氯离子通透性 , 产生抑制性突触后电 位( I PSP ) , 发挥抑制效应。新型广谱抗癫痛药托 毗醋( T P M) 的作用机制之一就是作用在 GAB A A受 体非苯二氮革位点以增强GAB A活性。R aol 等 0 研究发现增强海马齿状回GAB A , : 亚单位的表达 可阻止颖叶癫痛模型的癫痛发作。T e rU numa 等 川 实验显示提高 GAB A( A) 受体磷酸化水平或选择 性的阻断以B A ( A) 受体亚基与微管相关蛋白2的 结合, 以增强GAB A( A) 受体在细胞表面的表达水 平增强
23、突触抑制, 从而可为治疗癫痛持续状态提供 一个新型靶点。 2 . 2 谷氮酸脱援酶 赞氨基丁酸( GAB A ) 是脑内最重要的抑制性递 质。脑内的 以B A是谷氨酸经谷氨酸脱狡酶( glu- 腼ic idd ec 公 bo x y l ase , 以D ) 脱竣生成。He 等1 幻 用反义寡核昔酸技术通过选择性抑制海马 G A D基 因的表达来观察其对戊四氮点燃癫痈模型的行为、 发作阂值、 脑电图及对 GAB A含量的影响。结果使 海马 G A Dm R N A表达下降、 G A B A含量下降、 癫痛 一发作潜伏期缩短、 发作程度加重及脑电图棘波频率 增加。为以谷氨酸脱梭酶为靶点的基因工程
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- 癫痫 药物 相关 分子 作用 研究进展
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