类固醇和脑功能的研究进展.pdf
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1、书书书 综 述 类固醇和脑功能的研究进展* 胡 荣 杨 忠 魏 璐 吴喜贵 蔡文琴 (第三军医大学神经生物学教研室, 重庆市神经科学研究所, 重庆 400038) 摘要 在性腺、 肾上腺及胎盘组织中合成的类固醇激素对于人体的生长发育及各种生理代谢功能 具有非常重要的作用, 其中对脑功能的调节越来越受到人们的关注, 尤其近年来发现脑组织自身能 从头合成几乎全部的类固醇激素, 意味着脑源性的和外周源性的类固醇激素相互协调, 相互为用, 共同调控着脑的生理和病理变化, 如在学习和记忆、 突触的传递功能、 神经保护、 神经退行性病变 (尤其 Alzheimers 病) 、 情绪、 应激以及月经相关疾病
2、中起着非常重要的作用。本文就这些方面做 一综述。 关键词 类固醇激素; 学习和记忆; 突触传递; 神经退行性病变; 神经保护; 月经相关疾病 中图分类号 R749. 16;R322. 81 Recent Advances on the Study between Steroids and Brain Function HU Rong, YANG Zhong, WEI Lu, WU Xi-Gui, CAI Wen-Qin(Department of Neurobiology of the Third Military Medical University, Re- search Institut
3、e of Neuroscience in Chongqing,Chongqing 400038,China) Abstract It is vital for steroid hormones synthesized in the gonad gland,adrenal gland and placenta to the development and physiological metabolism of the body. In particular,its regulatory effect on brain functions has attracted more and more a
4、ttention,as nearly all the steroid hormones can be synthesized de novo in the brain. This means steroids derived from brain and peripheral gland can modulate the physiolo- gy and pathology of the brain reciprocally and importantly on many aspects such as learning and memory, synaptic transmission,ne
5、uroprotection,neurodegenerative diseases(especially Alzheimers disease) ,e- motion,stress,and menstrual-cycle-linked disorders. In the present review,some new advances are summarized. Key words steroid hormone;learning and memory;synaptic transmission;neurodegenerative disease; neuroprotection;menst
6、rual-cycle-linked disorders 人体类固醇激素主要在肾上腺、 性腺及胎盘组 织中合成, 包括皮质醇、 皮质酮、 性激素等。在血液 中, 大部分的类固醇激素与特异性激素结合球蛋白 及白蛋白结合, 少部分保持游离状态, 这些类固醇激 素分别调节人体各种生理及代谢过程。其中部分固 醇类物质能够通过血脑屏障并浓集于脑组织的不同 部位, 而中枢神经系统被认为是外源性的类固醇激 素作用的重要靶器官之一, 从而调节神经系统的多 种功能。 一、“神经类固醇” 和 “神经活性固醇” 的提出 20 世纪 80 年代 Baulien 等 1发现成年雄性大 鼠前部和后部脑组织中孕烯醇酮 (PR
7、EG) 、 脱氢表 雄酮 (DHEA) 及其硫酸酯 (PREGS、 DHEAS) 含量显 著高于其血浆含量, 且在肾上腺和睾丸等外周内分 泌腺体切除之后, 这些化合物能长时间在大鼠脑内 存在, 提示脑组织自身具有合成类固醇激素的能力, 脑组织 PREG 和 PREGS 的浓度是 DHEA 和 DHEAS 的 10 倍。在脑和神经组织中也检测到类固醇合成 限速酶 P450scc, P450-17 羟化酶 (P450c17) 、 P450 芳香化酶 (P450aro) 、 5-还原酶、 3-羟类固醇脱氢 酶 (3-HSD) 、 转磺酶、 硫酸酯酶等 2。因此1981 年 Baulien 提出了 “
8、神经类固醇 (neurosteroids) ” 的概念 来描述在脑中自身合成的孕烯醇酮、 硫酸孕烯醇酮、 孕酮和异孕烯醇酮等类固醇物质。 与此同时, 一些 * 国家自然科学基金资助课题 (30270452 和 30400610) 通讯作者 1生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 神经药理学家 3如 Harrison 等发现一些类固醇物质 具有正性调节 GABAA和 NMDA 受体的新功能, 并 有立体构像特异性。而另外一些类固醇则对 GABA 受体起负性作用。因此提出了 “神经活性固醇” 的 概念。该概念是指具有通过调节受体门控离子通道 而快速影响突触传递功能的某些能够同时被外周和
9、 中枢合成的固醇类物质。 二、 类固醇与脑功能 脑源性的类固醇与外周源性的类固醇能够相互 协调, 共同调节神经系统的生理与病理变化, 在学习 和记忆等认知功能、 突触的信号传递功能、 神经保护 作用、 神经退行性病变、 情感、 应激、 焦虑以及月经相 关疾病中起着非常重要的作用 (图 1) 。 图 1 类固醇与脑功能关系示意图 (一) 类固醇与学习和记忆等认知功能 类固 醇激素在脑器官的发育和功能完善中起重要作用且 终生调节。高浓度的雌激素可以改善语言的流利和 发音, 延长语言记忆时间和回忆效率。同时雌、 雄激 素均能保护脑的认知功能不随年龄的老化而下 降 4。在调查内/ 外源性激素水平与老年
10、人认知功 能的相互关系的研究中发现在老年女性, 高水平的 内/ 外源性的雌、 雄激素均提高语言能力, 但内源性 的雌激素则对空间想象能力呈负作用; 而在老年男 性高水平的雌、 雄激素均提高空间想象能力, 内源性 的雄激素也提高语言表达能力。在新近的研究 中 5发现妇女体内雌激素的水平与语言回忆呈正 相关而与其他语言记忆无关, 而血中雄激素水平与 语言回忆呈负相关。这些结论不受教育、 血中性激 素结合蛋白水平、 体重指数等影响。 脱氢表雄酮 (DHEA) 及其硫酸酯 (DHEAS) 随 年龄的老化而明显减低, 在老年性痴呆病人体内 DHEAS 水平和病人认知水平相关, 而口服 DHEAS 则能提
11、高多项智力检查的得分, 在动物体内也得到 证实 5, 给老年大鼠 DHEAS 处理, 能恢复改善大鼠 的智力水平; 另外 DHEAS 能阻断其他因素如 DMSO 对记忆的损害作用。Fleshner 等实验表明, 海马中 PREGS 对于认知功能的维持相当重要 6。应用活 体电生理记录技术发现雄烯二酮 (androstenedione) 能通过调节长时程增强 (long term potentiation, LTP) 而提高学习和记忆能力, 而对兴奋性的突触后电位 (excitatory post-synaptic potentials, EPSPs) 没有影响。 神经类固醇物质也存在对认知功能
12、的抑制作 用,Mayo 等 7通过在训练大鼠前、 后立即给予异孕 烷醇酮, 发现训练前给予可降低大鼠记忆维持能力, 而训练后给予没有观察到任何效应, 说明异孕烷醇 酮主要通过损害记忆的获得而非在巩固或回忆阶段 起抑制作用。但是将雌性大鼠卵巢切除后给予低浓 度的异孕烷醇酮 (3. 2mg/ kg) 则可显著提高大鼠水 迷宫实验的成绩, 而高浓度的 (6. 4mg/ kg) 则仍对记 忆起抑制作用。 (二) 类固醇对突触传递功能的影响 神经类 固醇物质为何能影响学习记忆等认知功能?其机制 是什么呢?众所周知, 学习和记忆与突触的传递功 能如 LTP 等密切相关。研究发现, 类固醇对突触的 传递功能
13、有不容忽视的影响。类固醇对突触传递的 影响, 可分成兴奋性神经类固醇和抑制性类固醇。 兴奋性类固醇主要指增强突触兴奋性信号传递或减 少抑制性信号传递的神经类固醇物质, 包括雌激素、 孕烯醇酮、 DHEAS、 雄烯二酮等; 与之相反, 抑制性 类固醇指对增强突触抑制性信号传递或减少兴奋性 信号传递的神经类固醇物质如孕酮 (progesterone, PROG) 、 5-TH ROG、异 孕 烷 醇 酮( 3,5-TH RROG) 、 四氢孕酮 (THP) 和 3, 5-四氢脱氧皮质酮 (THDOC) 等。 1. 兴奋性类固醇: 实验发现雌激素可增加大鼠 海马神经元棘突密度, 这种调节作用可能是通
14、过 NMDA 受体介导。进一步实验显示雌激素诱导的新 棘突主要存在 NMDA 受体, 而原有棘突却是 NMDA 受体与非 NMDA 受体共存, 并且 NMDA 受体敏感度 和最大结合常数均增加, 这可能是雌激素诱导生成 的新树突棘突与原有棘突的主要差别。同时, 研究 也发现雌激素能在几分钟之内增强海马神经元突触 的传递功能, 表现在 EPSP 的幅度增大和对 LTP 的 增强效应 8。用雌激素灌流脑片能显著加强 Schaf- fer 侧枝传入, 结果显示雌激素不仅是简单的提高基 础 EPSP 的水平, 更重要是诱发了胞内信号的瀑布 效应, 被认为是酪氨酸激酶途径的活化而增强 NM- DA 受体
15、的功能。但是, 在研究雌激素对海马 CA1 2生理科学进展 2006 年第 37 卷第 1 期 区神经元的突触兴奋性的影响中发现 -amino-3-hy- droxy-5-methyl-4-isoxazoleproprianate( AMPA)受 体 (非 NMDA 受体) 在雌激素兴奋突触传递的作用中 也起不容忽视的作用, 因为当采用 AMPA 受体拮抗 剂 6-cyano-7-nitroquinaxaline-2, 3-dione (CNQX) 时能 削弱突触兴奋作用, 说明 G 蛋白偶联的 AMPA 依赖 的磷酸化是雌激素非基因作用机制的又一通路。因 此我们可以认为雌激素主要通过这些非基
16、因快速机 制, 即增加 NMDA 和 AMPA 受体等通道电流来调节 神经信号的传递。但是在对突触的长期效应中, 雌 激素受体的作用不容忽视, 且快速的非基因机制与 传统的基因机制相互影响 9, 研究发现背侧海马锥 体细胞体缺少 ER, 但在神经元与神经元连接处含 有大量 ER, 并且含有谷氨酸脱羧酶 (GAD) 免疫反 应阳性物质; 在卵巢切除动物的海马神经元突触体 上雌激素受体减少, GAD 表达下调, 从而降低海马 对神经元突触体的调控作用; 由于雌激素使海马神 经元兴奋性增加, 因此对突触可塑性和认知功能具 有促进作用, 在离体海马研究中证实雌激素具有增 加磷酸化 CREB 表达, 这
17、是激发神经元突触体密度 增加的主要因素。 据报道 10, 用 500nmol/ L 孕烯醇酮 (PREG) 或 其硫酸酯 (PREGS) 灌流海马脑片 20 分钟发现能加 强 LTP 的 诱 发, 且 在 1nmol/ L 的 Mg2 +环 境 中 100mol/ L 的 PREGS 可立即增加 EPSP 的斜坡和峰 值幅度。PREGS 对 EPSP 的作用可能和增强 NMDA 受体介导的 Ca2 +电流有关, 因为 PREGS 可增加 Ca2 +转运的峰值幅度达 1. 4 倍, 同时增加海马内对 NMDA 反应的神经元数目。应用活体电生理记录技 术发现, 雄烯二酮 (androstenedi
18、one) 能够显著增加海 马齿状回的群锋电位 (population spike, PS) , 但对兴 奋性的突触后电位(excitatory post-synaptic poten- tials, EPSPs) 没有影响 11, 说明雄烯二酮能通过调 节 LTP 而提高学习和记忆能力。Kaminska 等揭示 DHEAS 还能够抵消肾上腺糖皮质激素抑制齿状回 (DG) LTP 的作用, 而后者可与 DG 中糖皮质激素 型受体结合而影响突触传递的兴奋性。临床上依倨 DHEAS 的这一特性来治疗严重抑郁患者, 且疗效确 切。也有实验报道, 雄性大鼠脑室给药如孕烯醇酮 及其他类固醇 DHEAS、
19、雄烯二酮、 雄甾酮 (androster- one) 等的代谢产物, 能提高大鼠足底电击主动回避 实验的分数, 改善记忆, 所有这些促进神经兴奋性的 作用研究发现多与 NMDA 受体有关。值得一提的 是, PREGS 和 DHEAS 不仅能激动 NMDA 受体, 同时 又是 GABAA受体的负性调节剂。 2. 抑制性的神经类固醇: Chofield 在 1980 年首 先应用细胞外记录技术观察孕激素对 GABAA受体 的效应, 用 TTX 封闭后测量微小 IPSCs (miniature IPSCs,mIPSCs) , 结果发现具有 GABAA受体活化作 用的孕激素主要延长 mIPSCs 或
20、sIPSCs 的衰减, 这 在小脑、 下丘脑、 皮层的神经元中都得到证实。孕酮 及其代谢物异孕烷醇酮能显著增大 GABAA受体介 导的氯电导, 在小脑颗粒细胞中发现安定显著增强 GABA 诱发的 Cl - 电流, 但当颗粒细胞长期暴露在 孕酮后安定的这一效应明显降低, 还有苯二氮类受 体激动剂能显著抑制对照组颗粒细胞 GABA 诱发 的 Cl - 电流, 但在实验组却无效, 因为长期接触孕激 素后神经元中 GABAA受体的亚单位 1、 3、 5 和 2 均表达下降, 而 和 2 亚单位是受体复合物对 安定和激动剂起反应的必须部分, 这说明孕酮及其 产物异孕烷醇酮长期作用不但改变 GABAA受体
21、的 电活性, 而且还改变其基因的表达 12。异孕烷醇酮 是中枢神经系统 (CNS) 孕酮的活性代谢产物, 在黄 体期可积聚在大脑, 它是 GABAA受体强力变构激动 剂, 能增强 GABA 引起的神经抑制作用, 它的机制 主要是增加 Cl - 内流。妇女经期前的烦躁和难于集 中注意力、 易疲劳等症状被认为和异孕烷醇酮在血 中水平高有关, 而且异孕烷醇酮在胎儿期脑中的含 量比成年多, 提示此类固醇在孕期有调节 CNS 活性 的作用, 如通过 GABAA受体抑制神经兴奋以维持胎 儿睡眠样状态。 另外研究 13也发现四氢孕酮 (THP) 和 3, 5- 四氢脱氧皮质酮 (THDOC) 也是 GABA
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- 类固醇 功能 研究进展
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