端粒、端粒酶在动脉粥样硬化病理进展中的作用.pdf
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1、1 8 8心血管康复医学杂志 2 0 0 8 年4 月第 1 7 卷第2 期 C h in J C a r d i o v a s c R e h a b i I Me d , A p r Z O 0 8 , V o l l 7N o . 2 【 9 李宁川,方 明,孙新荣.不同强度运动训练对大学生凝血及 纤溶系统的影响 J .中国运动医学杂志,2 O 03,22 ( 6):5 40 一 5 4 3 . 1 0 M e n z a g h i C , E m o l i n uT ,D I P a o l aR ,e t a l .Ah a p l o t y p e a t t h e a
2、d i P o n e c t i n l o c u s i s a s s o c ia t e d w i t h o b e s i t y a n d o t h e r f e a t h e r s o f t h ei n s u l i n: e , i s t a n c e : y n d rom e J .压a b e t e : ,2 0 0 4 ,5 1 : 2 3 0 6 一2 3 1 2 - 1 1 p i t ta ,A C ,J o s e p hN A,G re e n b e r A S. A d i 因c y t o k i n e 。a nd i n
3、 s u l i n r e s i s t a n c e J .J Cli E n d o c r i n o l Me t a 卜 ,2 0 0 4 ,8 9 :4 4 7 一 4 5 2 . 1 2 袁亮.运动对胰岛素抵杭大鼠的干预作用及其机制初步探讨 切.长沙:中南大学, 2 。 。 6. 【 13李健斋, 王 抒,曾 平.北京市职业人群代谢综合征患病率 调查 J .基础医学与临床.2 0 0 4 ,2 4( 2 ) :2 1 7 一2 2 1 . 1 4 V o n E y b e n F E ,K ro u s t rup J P ,Lar s e n J F ,。 t a l
4、.C o m p a r i s o n o f g e n ee x P re s s io ni ni n t r o- a b dOm i n a l a n ds u b c u t a n e o u sfa t :a 。 t u d y of m e n诫t hmo rbido b e s it ya n dn o n o b e , e m e nu s i n gm i - cromrn ya n dp ro t e o r n i c s J .JA n nNYAca dsci ,2 0 0 4 , 1 0 3 0 15 0 8 一5 3 6 . 【 1 5 宁 光,杨军,杨
5、义生,等,脂肪细胞因子的临床和基础研 究 J .国外医学 内分泌学分册,2 0 0 5 ,2 5( 3 ) :1 5 8 一1 6 0 . 1 6 R o s m o n d R .R o l e o f : t r e : : i n t h e p a t h o g e n e , 1 , o f t b e m e t a b o l i c s y n d rom e J .P s ych o n e u roe n d o c r in o l o g y ,2 0 0 5 .3 0( 1 ) :1 一 3 0 . 1 7 Dun g e r D B , o n g K K, Sa
6、n d h u MS .Ser u min s u l i介 l i k e g r o w t h fa c t o o l e v el , a n dp o t e n t ia l r i s ko f t y p eZdi a b e t e s J .H o rm Re s ,2 0 0 3 。6 0( 3 ),1 3 1 一1 3 5 . 1 8 V a l v e r d e A M, B u r k 。 DJ . n i s mso f i n s u l i n 以a b e t e 3 .2 0 0 3 r e s i s t a n c e 5 2( 9 ) : F a
7、 b re g a t l .e t a l . i n I RS一 Z d e n c i e n t 2 2 3 9 一 2 2 4 8 . ( 收稿 日期 : Mo l e c u l a r me c h a - h e p a t o c y t e : J . 2 0 0 8 一0 3 一 1 5 ) 端粒、端粒酶在动脉粥样硬化病理进展中的作用 王钢 关键词 : 文章编号 端粒,端粒酶;动脉粥样硬化 :1 0 0 8 一 0 0 7 4( 2 0 0 8 )0 2 一 0 1 8 8 一 0 4中图分类号:R 5 4 3 . 5 0 9文献标识码:A 端粒是真核细胞染色体末端的一种
8、特殊结构,其长度随 机体年龄增大而进行性缩短, 触发体内细胞老化。衰老作为 动脉粥样硬化 ( 。 t h e roscle rosi s ,A s) 的发病因素之一,其 带来的血管细胞老化及功能障碍在 A S的病理发生、发展中 起重要作用1J。目 前,越来越多的研究表明, 血管细胞内端 粒功能及端粒酶活性的增龄性变化,在 A S的病理演进中占 有重要地位。 所必需.大多数体细胞端粒酶活性缺乏;故细胞分裂、染色 体复制后留下的端粒 D N A逐渐缩短。当端粒缩短到一定程 度时, 启动细胞老化或细胞凋亡,因此, 端粒被认为是生物 体D N A上的 “ 分子钟” 。 1 端粒、端粒醉概述 端粒是真核
9、细胞线性染色体末端的一种由非编码,富含 G的D N A短串联重复序列 ( 人端粒短串联 D N A重复序列 为5 一T T A G G G 一3 今及端粒结合蛋白组成的特殊结构。 它通过形成发夹折叠的2 级结构,起稳定染色体末端、防止 染色体基因丢失以及参与细胞核染色体定位、基因表达等作 用。真核细胞每次分裂时,在新复制合成的染色体D N A链 末端留下一个空缺,即丢失一段端粒,这些丢失的端粒 D N A重复由端粒醉 ( te lo m er ase) 来修复重建.端粒酶主要 由端粒酶 R N A ( t e l o m e r a s eR N A,T R ) 、端粒酶相关蛋白 ( t el
10、 o m e r a s e p r o t e i n ,T P )和端粒酶逆转录酶 ( t el o m e r a s e re v e r s e t r a n s c r i p t a s e , T E RT) 组成. 其中, T R 是端粒酶合 成端粒 D N A重复序列的模板 R N A,而 T E R T作为端粒酶 的活性中心,它磷酸化后发生细胞核转位为端粒酶发挥功能 2 血管细胞内端粒、端粒酶的变化在 A S中的病理意义 A S 以血管内皮细胞 ( V E C )受损、功能障碍为起始, 继而血浆脂质侵人内皮下;导致局部血管壁单核/ 巨噬细胞、 血管平滑肌细胞 ( V S
11、 MC )内膜下迁移、过度增殖、吞噬脂 质及分泌多种炎性因子;进而引发血管壁局部由淋巴细胞、 单核/ 巨噬细胞等多种炎症细胞参与的慢性血管炎症。研究 表明,A S 斑块病理变化中伴有血管细胞更新加快,其细胞 内端粒酶功能发生衰老性变化,导致端粒进行性缩短,造成 细胞老化及功能异常, 从而加速A S 斑块的 病理演进2J 2 . I A S 斑块内V E C的端粒及端粒酶功能变化 V E C 通过保护血管壁防止血脂浸润、血小板聚集,合 成内源性血管舒张因子 N O ,以及对抗氧化应激等作用,来 发挥血管内皮保护效应。而血流切变应力、血脂异常、高血 搪、 级化应激及炎症因子等病理因素通过损伤V E
12、c 、加速 作者单位: 广州军区广州总医院老年内一科, 广东广州 5 1 。 。 10 万方数据 心血 管康复医学杂志2 0 0 8 年4 月第1 7 卷第2 期C 瓦 n J Card io v a scR e h a b iI M ed, A p r Z o o s , V o l l 7 N o . 2 其老化,来启动A S 的病理发生、发展。 利用酸性日 一半乳糖昔酶染色方法显示细胞老化进行研 究发现s. , ,缺血性心脏病尸检患者的冠脉 A S 斑块老化细 胞成分为V E C ;而冠心病患者冠脉内皮细胞的端粒缩短较 无冠心病的健康人明显。进一步体外细胞培养研究则显示, 抑制端位功能可
13、诱导人主动脉内皮细胞 ( huma aort icend 。 - t h e l i a l c e l l s ,H A E C s )老化,而诱导端粒酶活性后,H A E C 细胞寿命延长, 其老化特征亦有所减少。提示,A S 斑块内 V E C发生由端粒缩短引起的细胞老化及功能障碍,从而参 与A S 的病理发生、发展. 在血流切变力高的动脉区域,V E C受损后更新速度增 快, 其胞内瑞粒损耗亦明显加快zJ。而内皮祖细胞 ( e n d 。 - t h e l ia l p ro g e n it o r c e l l ,E P C )作为来源于骨健的V EC 前体 母细胞,通过动员、
14、归巢至受损血管处,加速受损血管的重 新内皮化,来维持血管内膜的完整性,从而延碍 A S的病理 演进。近年来研究显示,E P C的功能及数量与冠状动脉病变 危险性之间密切相关。对 E P C体外培养实验显示 “ 一 7J ,血 管紧张素11 ( A n g 一11) 、氧化型低密度脂蛋白 (ox 一L D L ) 及同型半耽氨酸 ( H c y )均可通过减弱端粒酶活性,加速 E P C老化,进而抑制 E P C增殖。此外,C一反应蛋 白 ( C R P )作为前炎症因子,可破坏 E P C细胞内抗氧化能力, 并抑制端粒酶活性,促使 E P C易于凋亡,从而阻碍受损内 皮的再生。 加速A S 病
15、理进展8。 氧 化 应 激 可 使活 性氧自 由 基( r e a c t iveo x y g e n s p e c ieS , R O s) 生成增加, 后者诱导T E R T从细胞核向胞浆转位, 从 而使端粒酶修复端粒的功能丧失,促使端粒缩短,加速内皮 细胞老化闺. 而谷胧甘肚依赖性氧化还原体系的稳态,在维 护内皮细胞内端粒完整性及功能中亦扮演关键角色,该体系 的破坏引起细胞内端粒完整性丧失,可能是慢性氧化应激诱 发细胞老化的触发因素 10。此外,非对称二甲基精氨酸 ( a s y m m e t r iC d im e t h y l a r g i n i n e , A D M
16、A )作为体内一氧化氮 合酶 ( n i t r i c o 范 d e , ynt h a s e ,N O S )的内源性抑制物,可能 通过抑制 N O S 、 减少N O合成,进而减弱端粒酶活性、 ,加 速端粒缩短, 来抑制内皮细胞增殖、加速内皮细胞老化,而 L 一精氨酸作为N O S 合成N O生成的前体底物,可增强端粒 酶活性, 来延缓由人 D MA诱导的内 皮细胞老化ll 习 . 研究发现 , , 1 , 磷脂酞肌醇一3 激酶 ( p h o s p h a t id y l i n o s i - to l 一3 k in as e , P l 一3 K )/ A kt信号通路在
17、调节端粒酶活性过 程中发挥着重要作用。抑制 Pl一3 K或 A ki的显性、失活均 可显著减少端粒酶活性,而一些促 A S 形成的刺激,如。 x 一 L D L 可导致A ki的灭活,进而减弱端粒酶活性,最终促进 内皮细胞的老化, 参与 A S 病理进展。 2 . Z A S 斑块内V S MC的端粒及端粒酶功能变化 血管内皮受损后诱发动脉壁中层 V S MC迁移至内皮下 过度增殖,并吞噬管壁沉积的脂质,形成泡沫细胞以及分泌 多种炎性因子,从而促进 A S 成熟斑块的病理演进;而晚期 A S 斑块中V S MC发生功能老化及细胞凋亡,诱发斑块不稳 定性破裂。研究显示,V S MC表达少量端粒酶
18、,并易受分裂 原刺激诱导,V S MC胞内端粒及端粒酶的变化与 A S病理发 展密切相关。 体外细胞培养研究显示11 .V S M C内的端粒酶活性与 细胞增殖活性相关,而抑制其活性可减少 V S MC生长。提 示,端粒酶在 V S MC增殖中占有重要地位,而端粒酶中 T E R T的磷酸化修饰是端粒酶活化,造成 V S MC增殖的重 要机制。如研究显示tls , 缺氧可诱导v S M C内T E R T的表 达与磷酸化, 进而激活端粒酶,以稳定细胞内端粒,最终促 使 V S M C持续生长。从而参与缺氧诱导的血管壁结构重建。 然而,V S MC内端粒功能变化在 A S 病理中的作用亦有 不同
19、的研究结论。有研究发现l ,在 A S 斑块纤维帽处的 V S MC表现出老化特征, 其端粒明显短于来源于正常血管及 斑块内血管中膜的V S MC内端粒,且其长度缩短与 A S 的病 变严重程度相关。进一步研究显示,这些老化 V S MC表达 细胞周期负调控因子一细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物 ( c y c l i n s- d e p e n d e n tk i n a s ei n h i b i t o r s ,C D K I s )p 1 6及 p 2 1 , 而氧化剂在体外减少 V S MC内端粒酶活性并使端粒缩短, 从而诱导细胞老化。提示,A S 斑块内V S MC的端粒缩短可
20、 引 起v S M C 的 细 胞 老 化, 加 速A s 斑 块 病 理 进 犀, 而 端 粒 酶 的表达可延缓 V S MC老化. 因此,处于不同阶段 A S斑块及 A S斑块不同部位的 V S MC内端粒及端粒酶可能发生不同变化。推测端粒酶过度 激活引起迁移至血管内皮下的 V S MC过度增殖,从而参与 A S 斑块早期病理变化;而进展期 A S 斑块内V S MC的进行 性老化亦可能加速A S 斑块的病理演进。 2 . 3 A S 斑块内其他细胞的端粒及端粒酶功能变化 目前研究表明,A S 本质为一种免疫反应介导的多种炎 症细胞参与的慢性血管炎症病变。通过高胆固醇饲养造成 A p 。
21、一E 基因缺失小鼠 形成 A S 进行研究发现l, ,与A po一 E基因缺失而端粒酶基因表达完整的小鼠相比,A p 。 一E基 因及端粒酶基因双重表达缺陷的小鼠体内端粒损耗显著,而 A S 斑块明显缩小,推测这种 A Po一E基因及端粒酶基因双 重表达缺陷的小鼠体内 端粒酶活性丧失引起端粒缩短,可能 阻碍浸润至A S 斑块局部的淋巴及单核细胞增殖,从而阻碍 A S的病理进展。因此,血管壁不同细胞内端粒酶及端粒的 功能变化,可对 A S 病理进展产生不同作用。 值得提出, 研究发现川 1., 高血压患者体内白细胞的端 粒长度与其发生颈动脉A S 斑块易感性相关;而葡萄糖耐量 受损 ( IGT
22、)及糖尿病患者体内白细胞内端粒长度显著小于 无糖代谢异常的对照人群, 且伴有 A S 斑块的糖尿病患者体 内白细胞端粒长度缩短更为显著。此外,冠状动脉性疾病 ( C A D )患者体内白细胞的端粒长度显著小于年龄、性别匹 配的无 C A D对照人群,而合并高脂血症、糖尿病的C A D患 者体内白细胞的端粒更短z0 。提示,机体细胞内端粒的缩 短、 损耗, 与高血压、 脂肪代谢紊乱及糖代谢异常等A S 发 病危险因素密切相关,从而使机体对 A S 更加易感。 3 端粒及端粒酶在 A S 的治疗意义 研究发现:l , 抗血小板药物阿司匹林, 可增加内皮细胞 万方数据 心血管康复医学杂志2 0 0
23、8 年4 月第1 7 卷第2 期 C h in J C a rdi o v a s c R e h a b i 1 Me d , A p r Z O o s , V o l l 7 坦 旦 竺 ; 端粒酶活性,并通过抑制 A D MA释放及增加 A D MA降解, 来逆转 A D MA对 N O S的抑制,从而减少 R O S 对端粒酶的 抑制,而抗氧化剂N 一乙酞半胧氨酸可降低伴随机体细胞衰 老产生 R O S的水平,进而阻碍 R O S 诱导的T E R T核外转位 及其引起的端粒酶功能丧失, 最终抑制内皮细胞老化川。此 外,如前所述,E P C可通过加速受损血管的重新内皮化,来 延缓 A
24、 S 的病理演进,而他汀类降脂药阿托伐他汀 ( a t orvas - ta ti n) 可逆转。 x 一L D L 及H cy对E P C细胞内端粒酶活性的 抑制, 进而阻碍E P C 老化而产生抗A S 效应111; 而A n g 一 nl 型受体拮抗剂缴沙坦 ( val s arta n) 与超氧化物歧化酶则 通过逆转 A ng一n对 E P C内端粒酶的抑制作用,而延缓 E P C老化而产生抗A S 效应s。 作为胰岛素增敏剂唾哇烷二酮 ( T Z D s )药理作用的靶 受体, 过氧化物酶体增殖物激活受体一下( P P A R 一y) 激活 后,可通过减少V S MC内T E R T
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- 端粒 动脉粥样硬化 病理 进展 中的 作用
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