细胞周期调控分子机制的研究.pdf
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1、理论探讨 20105 260 细胞周期调控分子机制的研究 王 昕 商丘师范学院 河南 商丘 476000 【摘 要】细胞周期的分为四个时期,每个时期之间的转换受到细胞内严格的调控,细胞周期检验点的作用主要是调节细胞周期的转 换,主要包括 DNA 损伤检验点、DNA 复制检验点和纺锤体检验点等细胞周期检验点。 【关键词】细胞周期检验点 Cyclin CDK 中图分类号 R730.231 文献标识码 A 细胞周期(cell cycle)是细胞生命活动的基本过程,指连续分 裂的细胞从一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整 个过程。在这一过程中,遗传物质复制,各组分加倍,然后平均分 配到两个子
2、细胞中。分为四个时期: G1期(DNA合成准备期)、S期 (DNA合成期)、 G2期(有丝分裂准备期) 及M期(有丝分裂期)在细胞 周期调控中,细胞周期蛋白(Cyclin)与细胞周期蛋白依赖性激酶 (cyclin-dependent kinase,CDK)结合相互作用通过一系列的磷酸 化和去磷酸化作用调节下游的靶分子,严格的控制细胞周期的循 环。而CDKs-Cyclins激酶活性受多方面的调节,首先CDKs催化亚基 的活性依赖于周期性合成和降解的Cyclins 的结合和调节,同时又 受到Thr161、Tyr15和Tyr14磷酸化和磷酸化调节。各个细胞周期转 换是由CDKs-Cyclins激酶复
3、合物有序激活和失活直接调控着。一些 内外因素(如紫外辐射、化学试剂、NO等)都会影响细胞基因组的 完整性,在细胞周期检验点的调控下,如果内外因素造成DNA损伤 激活检验点蛋白,细胞内会很快启动DNA损伤修复,并同时阻滞细 胞周期运转,以保证DNA损伤的修复和基因组遗传的稳定性。如果 损伤无法修复,则通过诱导细胞凋亡减少对于生物体的隐患。而检 验点功能的缺失或失活,有可能引起基因组遗传的不稳定性,进而 增加人类患癌症的几率。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子 (cyclin-dependent kinase inhibitor,CKI)通过控制Cyclin-CDKs 复 合物的激活和失活从而抑制
4、细胞周期,CKI又被看做细胞周期调控 因子。 细胞周期检验点包含三个组成部分:1、检验细胞内异常事件 发生的感受器(sensor)、对异常信号转导的转导器(transducer) 和细胞周期作出应激反应的效应器(effector)。 细胞周期检验点主要在四个时期起调控作用:1、G1/S 期检验 点;2、S 期检验点;3、G2/M 期检验点;4、纺锤体组装检验点。 1、细胞周期调控的分子机制 1.1 CDK 1.1 CDK 目前在人的细胞中已发现8个CDK成员,分别命名为CDK18, 蛋白产物大小为3040KDa, CDK最简单的形式是二聚体复合物, 由 一个催化亚基和调节亚基构成。CDK4/
5、CDK6的激活是进入细胞周 期G1期的前提。CDK与Cyclin或CKI结合分别对细胞周期的进程起促 进或抑制作用。CDKs在不同的细胞周期阶段中,不同的Cyclins汇集 与相应的CDKs结合并激活。 1.2 Cyclin 1.2 Cyclin (1) Cyclin D 主要在G1期起调节作用 1,被看做是生长因子 感受器, 其表达对生长因子有明显的依赖性。 在G1期早期, Cyclin D 开始表达,并与CDK4或CDK6等多种激酶结合,促使RB的磷酸化, 释放E2F,促进多种基因的表达,在细胞进入G1期的过程中起重要 作用。如果抑制Cyclin D的表达,细胞将不能进入S期。当细胞周期
6、通过G1期后,Cyclin D开始降解,Cyclin D有D1、D2、D3三种。 (2) Cyclin E 包含395个氨基酸,Cyclin E与CDK2结合进而调 节细胞周期,周期蛋白E表达在G1/S期达到峰值,Cyclin E表达比 Cyclin D要晚,Cyclin E在控制细胞由G1期到S期中起限速作用, Cyclin E与CDK2结合形成Cyclin E-CDK2复合物,促使细胞G1/S期 的进行。Cyclin E能磷酸化RB蛋白,释放E2F,促使细胞增殖分化。 异常的Cyclin E在细胞周期中过度表达,会持续激活CDK2 去磷酸化 底物,使得细胞异常增殖,它的过度表达与正常细胞向
7、肿瘤细胞转 变相关 2。 (3) Cyclin A 的合成起始接近于G1/S期过渡点,在S期与G2 期达到高峰。随着Cyclin A的合成增加,它取代Cyclin E的作用与 CDK2结合,从而被激活。Cyclin A促进G1/S期转换,启动DNA合成 必需。在G2期它与CDK1结合发挥一定的作用,使细胞进入M期。 Cyclin A在S期与转录因子形成活性复合物E2,控制多重促生长因 子。 (4)Cyclin B 在S期晚期开始合成,在G2期晚期和M期表达, 与CDK1(cdc2)结合,并使得cdc2产物P34 cdc2磷酸化形成MPF前体, 最终成为活性的MPF(Maturation Pro
8、moting Factor,促成熟因子)。 MPF能够通过对细胞核内的有丝分裂结构蛋白的磷酸化作用,导致 核膜分裂,最终完成细胞有丝分裂。 2、参与细胞周期调控的主要分子 (1)p53p53 是研究最为广泛、深入的肿瘤基因。p53 编码有393 个氨基酸组成的分子量为53 kDa 的细胞核磷蛋白质,是抑癌基因。 p53基因分野生型和突变型两种。正常情况下p53只存在于细胞核。 p53是细胞周期由G1期进入S期的控制站,通过下游产物p21抑制 CDKs完成G1阻滞,在DNA复制前启动对损坏DNA的修复,担负着监 控和制动的双重任务。 (2) p21p21 即WAF1/CIP1 基因,p21蛋白为
9、野生型p53基因下 游激活产物,是人们认识最早的一种细胞周期蛋白(Cyclins) 依赖 激酶(CDKs)的抑制蛋白(CKI)。在正常的二倍体成纤维细胞中,p21 与Cyclin,CDK,PCNA形成四聚体复合物,能有效抑制多种 Cyclin-CDK复合物的活性,包括Cyclin D-CDK4,Cyclin E-CDK2以 及Cyclin A-CDK2等。这些Cyclin-CDK复合物都是G1-S期转换中所 需要的,所以p21可引起细胞G1期阻滞而不进入S期,抑制了哺乳动 物细胞过度繁殖。 (3) RbRb 又称为视网膜母细胞瘤基因,编码的Rb 蛋白在细胞 的生长和调控中处于中心环节。它有磷酸
10、化和去磷酸化两种形式, 去磷酸化形式是Rb 的活性形式。在G1和S期的交界处,Rb在Cyclin D1-CDK4的作用下被磷酸化,磷酸化状态Rb与细胞内蛋白(如E2F) 形成复合物的能力丧失, 释放出大量的转录因子(如E2F), 启动DNA 的合成,使细胞进入增殖阶段。而非磷酸化的Rb可与E2F蛋白、 CAB-1蛋白结合,转录因子活性被抑制,细胞周期停滞于G1期。 (4)p16p16 又称多肿瘤抑制基因,全长8.5kb,由2个内含子和3 个外显子组成。p16基因编码一个相对分子质量为16000的蛋白质, 该蛋白质含有一个148个氨基酸的开放阅读框架(open reading frame,ORF
11、),并由4个锚蛋白重复序列。组成其空间构型,这一构 型是维持其活性所必需的。p16特异性结合CDK4从而抑制 CyclinD-CDK4的活性,P16蛋白可阻止Rb的磷酸化,从而调节细胞 周期,阻滞G1/S 期的转变。 (5)p57p57 含有3个富含GC的内含子和4个外显子,其中2个外显 子位于编码区内。p57 蛋白在N末端与p21和p27蛋白有40%以上的 同源性,其中2728位的60氨基酸具有2个Scr磷酸化位点,介导对 CDKs激酶活性的抑制, 153169位氨基酸序列为核定位序列,在 KIP家族3个成员中均存在。p57与G1期Cyclin-CDK复合物结合,强 烈抑制Cyclin D-
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