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1、常辱华,A .月 乞 杂 4 - w wwmj g n e t .c o m 世界华人消化杂志 2 0 0 6 年1 月1 8 日 ; 1 4 ( 2 ) : 2 0 7 - 2 1 1 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R 结直肠癌淋巴管生成与淋巴结转移相关检测的临床研究 进展 黄漾, 张国锋 黄漾. 张国锋同济大学附属同济医院普通外科上海 2 0 0 0 6 5 同济大学医 科基金, N o . 1 5 0 8 2 1 9 0 2 1 通讯作者: 黄漾, 2 0 0 0 9 2同济大学2 0 0 2 8 2 信箱 上海市杨浦区 四平
2、路1 2 3 9 号. r o s e - h y 1 7 1 2 6 .c o m 电话: 0 2 1 - 6 5 9 8 1 2 5 4 收稿日期: 2 0 0 5 - 0 8 - 2 9 接受日期: 2 0 0 5 - 0 9 - 0 6 摘要 结直肠癌是人类常见的可经琳巴道转移的恶 性肿瘤, 其淋巴管生成与转移过程中牵涉了多 种生物标志物表达水平的改变, 检测这些相关 生物标志物可为结直肠癌的诊断、治疗和预 后情况 提供重大参考价值. 本文主要综述近年 来与结直肠癌淋巴管生成与淋巴结转移相关 检测的临床研究进展. 关键词: 结直肠癌, 淋巴 管生成, 淋巴 结转移, 标记物 黄漾 张国
3、锋. 结直肠癌淋巴管生成与淋巴结转移相关检测的临 床 研究 进 展. 世界 华 人消 化杂志 2 0 0 6 ; 1 4 ( 2 ) 2 0 7 - 2 1 1 h tt p :/ / w w w .w j g n e t .c o m / 1 0 0 9 - 3 0 7 9 / 1 4 / 2 0 7 . a s p 。 甘毋资抖 结直肠癌是人类 常见的可经血行 和淋巴道转移的 恶性肿瘤. 目 前, 其血行转移的机 制已 被研究得比 较透彻; 而其淋 巴管生成与转移 也逐渐成为该领 域新的研究热点. 在结直肠癌的淋 巴管生成与转移 的过程中牵涉了 多种生物标志物 表达水平的改变, 检测这些相
4、关生 物标志物可为结 直肠癌的诊断、 治疗和预后情况 提供重大参考价 值. 本文主要综 述近几年来与结 直肠癌淋巴管生 成与淋巴结转移 相关检侧的最新 的临床研究进展. 0引言 结直肠癌是人类常见的可经淋巴道转移的恶性 肿瘤, 其转移过程包括肿瘤离开原发灶, 侵袭进 入淋巴系统并转移至区域淋巴结. 哨兵淋巴结的 活检术为肿瘤细胞经毛细淋巴管和淋巴管从肿 瘤原发灶向区域淋巴结的有序演进过程提供了 解剖学证据; 依靠分子技术确定的多种淋巴内 皮细胞的 特异性标志物, 使得科学家们可以 对 肿瘤旁和肿瘤内的淋巴管进行测定和计数; 针 对多种与结直肠癌淋巴管生成和转移相关的生 物标志物的多项研究成果,
5、 更是为结直肠癌的 诊断、治疗和预后提供了重大的参考价值. 本 文就结直肠癌淋巴管生成与转移的检测综述相 关临床研究进展, 揭示这些生物标志物在结直 肠癌的淋巴管生成与转移过程中的意义和价值. 淋巴管转移至区域淋巴结, 所以淋巴内皮细胞 在肿瘤的转移过程中扮演着被动角色1 l. 然而近 年来的研究发现: 淋巴管生成在肿瘤转移中的 作用机制日 渐明朗, 揭示出其主动性介导肿瘤 转移的作用而非被动2 1 . 淋巴管生成是新生淋巴 管的形成和生长, 他可以发生于正常发育的组 织, 也可以出现在病理过程中如炎症、战伤、 淋巴水肿和肿瘤 由于肿瘤早期常发生淋巴结 的转移, 这提示了淋巴管在肿瘤的转移过程
6、中 起着重要作用. 目前研究确定了多种可以识别新生淋巴 管的 标志物, 如: 转录因 子 P r o x - 0 1 , P o d o p l a n i n , L Y V E - 1 和V E G F R - 3 ( 即F l t - 4 ) 等; 并探索出多 种淋巴 管生成的 信号转导途径, 如; V E G F - C , V E G F - D / V E G F R - 3 途径, V E G F - A / V E G F R - 2 途径, P D G F - B B 途径和F G F - 2 途径等 这些深入 到分子学领域的研究成果为科学家们揭开肿瘤 淋巴管生成的奥秘开辟了
7、可行之路. 对V E G F - A 介导的 肿瘤转移的 研究表明 , 原 发肿瘤可能通过分泌淋巴管生成因子来介导其 向哨兵淋巴 结的有效转移, 从而为肿瘤的转移 作准备3 1 在皮肤黑素瘤患者中也发现, 肿瘤的 淋 巴管生成可以预测原发肿瘤向哨兵淋巴结的转 移4 1 . 所以 人们推断淋巴 管生成与局部淋巴结转 移机会的增加相关, 他可能是肿瘤转移过程中 的关键步骤. 1 淋巴管生成与转移的关系 传统观点认为肿瘤的淋巴道转移是一个被动过 程 在此过程中, 肿瘤细胞通过业己 存在的局部 Z与 大肠癌淋巴管生成与转移相关的检测指标 2 . 1 V E G F s ( v a s c u l a
8、r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r s ) V E GF s 包括VE G F - A, V E G F - B , VE G F - C , V E G F - D , V E G F - E 、 和P I G F ( p l a c e n t a g r o w t h f a c t o r ) . V E G F - A的受体为V E G F R - 1 ( F i t - 1 ) 和 V E G F R - 2 ( K D R ) , V E G F - B 和P I G F 的受体为 V E G F R - 1 ( F
9、l t - 1 ) , V E G F - C 和V E G F - D 的 受体为 V E G F R - 2 ( K D R ) 和V E G F R - 3 ( F l t - 4 ) . 传统观 点认为V E G F - A , V E G F - B , V E G F - E 和P I G F 影响和控制着脉管的渗透性和血管生成; 而 w w w . 叼 n e t c o m 2 0 8 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R世界华人消化杂志2 0 0 6 年1 月1 8 日 第1 4 卷 第2 期 . 相吴报道 1 Hi
10、r a k a wa S , K o d a ma S , K u n s t f e l d R , K a j i y a K , B r o wn L F , De t ma r M . VE GF - A i n d u c e s t u mo r a n d s e n t i n e l l y m p h n o d e l y m p h a n g i o - g e n e s i s a n d p r o mo t e s l y m p h a t i c me t a s t a s i s . J 石 甲Me d 2 0 0 5 ; 2 0 1 : 1 0 8
11、9 - 1 0 9 9 2 X i o n g B , S u n T J , Hu WD , C h e n g F L , Ma o M, Zh o u Y F . E x p r e s s i o n o f o x y g e n a s e - 2 i n c o l o r e c t a l c a n c e r a n d i t s c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e . Wo r l d J G a s t r o - e n t e r o l 2 0 0 5 ; 1 1 : 1 1 0 5 - 1 1 0 8 3 K o
12、n g S L , S a l t o - T e l l e z M, L e o n g AP , C h a n Y H , K o a y E S . Di s c o r d a n t q u a n t i t a t i v e d e t e c t i o n o f p u t a t i v e b i o ma r k e r s i n n o d a l mi c r o - me t a s t a s e s o f c o l o r e c t a l c a n - c e r : b i o l o g i c a l a n d c l i n i
13、c a l i m p l i c a t i o n s . J C l i n P a t h o l 2 0 0 5 ; 5 8 : 8 3 9 - 8 4 4 V E G F - C 和V E G F - D既可与V E G F R - 2 结合介 导血管生长, 又可与V E G F R - 3 结合介导淋巴 管生长. 但近年来有研究表明V E G F - A可以直 接通过作用于淋巴内皮细胞上的 V E G F R - 2 和 间接通过V E G F - C 或V E G F - D 来介导淋巴管生 成, 且后者更合理5 . V E G F - A 还可以 介导肿瘤 和哨兵淋巴结的淋巴
14、管生成来促进肿瘤的淋巴 道转移3 B o x e r e t a l b 用免疫组化法检测无淋巴 结转 移的结直肠癌标本中V E G F 的表达水平, 研究发 现V E G F 阳性与患者死亡率显著相关. 已发生转 移的 结 直 肠癌中 , G e o r g e e t a f 用 半定 量 R T P C R 检测V E G F - A , V E G F - C 和V E G F - D , 结果显示: V E G F 一和V E G F - C 在结 直肠癌中 表达显 著 增 高 , 而 V E G F - D 的表达下降. K a w a k a m i e t a l “ 对V E
15、 G F s 之间关系的 研究中发现, V E G F - B 和V E G F - E 的 高表达以及V E G F - D的低表达与淋巴道转移相 关. 这些均提示V E G F - A , V E G F - B , V E G F - C 与V E G F - D 之间的平衡可能在结直肠癌的淋巴 管生成及转移过程中起着一定作用. V E G F - A 的表达水平在有淋巴结转移的结直肠癌组织 中 显著高于没有转移的 癌组织7 1, 提示 V E G F - A 和V E G F - C 的表达增加与区域淋巴结转移显著 相关. O n o g a w a e t a t 的 实 验 表明
16、, V E G F - C 与 V E G F - D 表达均与结直肠癌淋巴 结转移相关, 但 两者在肿瘤中表达未见相关性, 提示 V E G F - C 和 V E G F - D 可能是结直肠癌重要的独立预后因子. 2 .2 抑癌基因 p 5 3 和p 1 6 2 .2 . 1 p 5 3 基因结直肠癌侵袭过程中 涉及多种抑 癌基因的异常改变, p 5 3 就是其中 之一 p 5 3 有野 生型和突变型两种. 野生型P 5 3 基因表达蛋白具 有监视细胞基因组完整性的功能. 当D N A 出现 缺陷时, 他可通过特定机制对其进行修复, 如修 复失败, 则通过诱导细胞凋亡的途径将该细胞 清除
17、, 从而阻止具有癌变倾向的细胞在体内存 留。 突变型P 5 3 蛋白在细胞内积聚则促进细胞转 化和增殖, 导致肿瘤的发生. G o u w e t 扩10 研究发 现, 已 转移的结直肠癌中突变型p 5 3 的表达率为 3 6 % , 且在结直肠癌肝转移时表达率更高, 这进 一步证实了 p 5 3 基因突变在结直肠癌的发生发 展中具有重要意义, 也提示可以通过检测P 5 3 蛋 白作为结直肠癌早期诊断的一项重要参考指标. H s i e h e t a l 的研究表明, 检测血浆中P 5 3 蛋白 可 发现该基因的突变并提示肿瘤转移的高度可能 性, 血浆中 P 5 3 蛋白 与结直肠癌的淋巴结
18、转移和 T N M分期密切相关. 另外, 结直肠癌的术后转移 和复发率在P 5 3 蛋白阳性组显著高于P 5 3 蛋白阴 性组. 己发生腹膜转移的结直肠癌中也常可检 测到突 变型的 p 5 3 基因 , , 这些 均 提示 p 5 3 基因 突 变可用于判断患者预后情况, 有p 5 3 突变的 肿瘤 预后较差. 2 .2 .2 p 1 6 基因p 1 6 基因是近年发现的 一种抑癌基 因 , 又称为多种肿瘤抑制因子( M T S ,) 或 C D K N 2 基因, 许多恶性肿瘤都存在p 1 6 基因结构和功能 的 异常变化. p 1 6 主要功能是通过抑制C D K 4 ( 细 胞周期素蛋白
19、 依赖性激酶4 ) 而阻止细胞由 G 1 期 进入S 期, 使细胞增殖受限, 因此对正常细胞的 生长周期起负调控作用. 当 p 1 6 基因异常时, 失 去对细胞生长的负调控作用, 使G 1 期细胞迅速 进入S 期, 细胞过度增殖从而导致肿瘤发生发展. K i m 扩1 2 1对结直肠癌的 R T M S P 显示, 结 直肠 癌组织中 p 1 6 异常甲 基化程度各异. 高甲 基化的 癌组织中 p 1 6 的表达水平显著低于无甲 基化或 低甲 基化的癌组织. p 1 6 的 低水平表达与淋巴 结 转移和肿瘤的大小相关. 这表明在结直肠癌组 织中存在明 显的 p 1 6 表达的缺失, 因此p
20、1 6 失活 可能与结直肠癌发生有关, p 1 6 低表达可促使有 转化潜能的细胞分裂增殖, 并进入癌前状态, 并 随 p 1 6 缺失程度的增加, 结直肠癌的恶性程度也 增加. C u i e t 扩13 1关于结 直肠癌的 研究表明 p 1 6 基 因异常表达组的术后生存率低于p 1 6 表达正常 组. 所以可以通过检测P 1 6 蛋白产物表达作为结 直肠癌早期诊及判断其恶性程度的依据之一 总之, 检测结直肠癌中 p 5 3 和p 1 6 的 表达水平 对结直肠癌早期诊断, 判断恶性程度及预后情 况有一定意义. 2 . 3 C O X - 2 C O X 是前列腺素生物合成过程中 的一种限
21、 速酶. 他有C O X - 1 和C O X - 2 两种形式, C O X - 1 在正常细胞中 呈组成性表达, 参与细胞的 生理功能; 而C O X - 2 是一种可诱导的酶, 在各种 刺激 ( 如生长因子和有丝分裂原 ) 的 作用下被诱 导表达 C O X - 2 在许多肿瘤中的表达也增加: 如 肺癌、乳腺癌、食管癌和结直肠癌等. C O X - 2 的 过度表达导致表型的改变, 如增加与细胞外基 质的豁附和阻断大鼠肠上皮细胞的凋亡, 从而 提高细胞癌变的潜能. C O X - 2 的组成性表达也可 导致结直肠癌细胞浸润能力的改变. 虽然他在 结直肠癌中的具体作用还不清楚, 但C O
22、X - 2 可能 参与了肿瘤的血管生成. X i o n g e t 扩14 1对结直 肠癌 C O X - 2 表达的 研究 表明 , 结直肠癌患者的C O X - 2 阳性表达为6 7 . 9 % . T 3 - T 4 , I I I - I V 期以 及发生转移的结直肠癌患者的 w w w . P j g n e t c o m 黄漾 等. 结直肠癌淋巴管生成与淋巴结转移相关检测的临床研究进展 2 0 9 C O X - 2 表达水平明显高于T 1 - T 2 , I 一 I I 期以 及没 有转移的患者. V E G F 和MMP - 2 在C O X - 2 阳性组 的表达水平明显
23、高于C O X - 2 阴性组, 这说明在 结直肠癌中 , C O X - 2 的 表达与 V E G F 和M M P - 2 表 达相关, C O X - 2 可能既通过上调V E G F , 间接的 促进肿瘤血管生成, 他又可以 通过上调MMP - 2 而导致结直肠癌细胞侵袭能力的改变. v o n R a h d e n e t a t “ 对 食管 腺 癌的 研究 发 现 , C O X - 1 和C O X - 2 与 V E G F - A 和V E G F - C 的表达相关, 从 而与 肿 瘤的 血管 生成( V E G F - A ) 和淋巴 生成相 关( V E G F
24、- C ) . 所以 说, C O X - 2 与结直 肠癌的 浸润 和转移密切相关, 可以作为结直肠癌的一种生 物标志物. 2 . 4 T G F - p ( t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r b e t a ) T G F - P 作为一种细胞因子, 有多 种功能: 抑制 生长, 促进凋亡和肠上皮细胞的分化等. 通常 T G F - p 阻碍正常的 肠上皮细胞的生长; 但也可 以转化为肿瘤生长演进的促进因子, 从而提高 肿 瘤的 恶 性 转 化 . G u z i n s k a - U s t y m o w i c z e t
25、 扩16 1 研究发 现许多 肿瘤细胞( 包括结直肠癌) 能分泌 T G F - (3 , 结 直 肠 癌中 T G F - p 的 高 表达 增 加了 肿 瘤 转移的 可能 性, T G F - p 在 P T 1 结直肠癌有淋巴 结 和远处 转移的 组织中 表达量更高. 由 于 T G F - p 在 P T 1 结直肠癌的表达水平与T B ( T u m o r - B u d d i n g ) , 血管生成以及淋巴结和远处转移密切相关, 所 以 T G F - p 可以 与 肿 瘤 组 织学的 其 他 参数 联 合 , 作 为评估P T 1 结直肠癌侵袭性的参数. 2 . 5 P I
26、 N C H 印a r t i c u l a r l y i n t e r e s t i n g n e w c y s t e i n e - h i s t i d i n e - r i c h p r o t e i n ) P I N C H 是带有L I M 结构域 的接合器蛋白, 他在整合素和生长因子的信号 传导通路中 起着一定 作用. W a n g - R o d r i g u e z e t 扩17 1研究发 现 P I N C H 在与 许多 常 见 肿瘤( 如结 直 肠癌、肝癌等) 相关的间质中的表达上调, G a o e t a l l“ ,研究也发现结直肠癌
27、患 者的 癌组织间 质 中 P I N C H 表达量按正常豁膜一 原发肿瘤一 肿瘤转 移灶的顺序增加, 并且P I N C H 在浸润性肿瘤周 边的染色强度比肿瘤内部的间质中更高. 在成 纤维细胞、肌成纤维细胞以及肿瘤的部分血 管内皮细胞中也发现有P I N C H的表达 这提示 P I N C H 参与了肿瘤与间质的相互作用以及肿瘤 的演进过程 P I N C H 间质染色强阳性与预后不良 和分化较好相关18 1, 然而由 于分 化较好的 肿瘤通 常预后较好, 故P I N C H 染色强阳性也可增加确 诊那些肿瘤分化良好但预后不佳的结直肠癌患 者的可能性. 2 . 6与结直肠癌淋巴结微转
28、移相关的生物标志 物 深入分子学水平的检测指标提高了结直肠癌 淋巴结微转移的检出率, 将改善那些尚未出现 淋巴结转移的结直肠癌患者的预后情况. 2 .6 . 1 C K ( c y t o k e r a t i n ) 和C E A ( c a r c i n o e m b r y o n i c a n t i g e n ) 研究发现R T - P C R 法测定外周血中的 C K 2 0 - m R N A 9 , R T P C R 法测定 C E A 2 0 及联合检 测淋巴结中 C K 和C E A 2 1 1 可以 提高D u k e s B期结 直肠癌患者淋巴结微转移的检出
29、率, 有助于发 现微小转移的癌细胞, 对治疗方案的选择及判 断预后具有指导意义. 2 .6 .2 H L T F , S O C S - 1 和C D H 1 3 H i b i e t a 1 2 2 微 转移研究表明结直肠癌淋巴结转移阴性的患者, 其H L T F , S O C S - 1 和C D H 1 3 基因常出现异常的 甲基化, 检测这些基因将提高结直肠癌淋巴结 转移的检出率. 2 . 7 其他 2 .7 . 1 MC s ( m a s t c e l l ) 和T A Ms ( t u m o r a s s o c i a t e d m a c r o p h a g
30、e ) 肿瘤中发现有一些浸润的免疫监视 细胞, 包括M C s 和T A M S 。 他们可以 反映机体针对 月 中 瘤的免疫反应. T A M s 有介导肿瘤的细胞毒作用和刺激抗 肿瘤的淋巴 细胞增殖的潜能. T a n e t a 产 3 的研究 表明T A Ms 可以抑制结直肠癌的演进以及区域 淋巴结转移和肿瘤的远处转移, 而且T A Ms 的高 度浸润可以影响结直肠癌患者的预后情况. 因 此, T A M s 浸润可能预示着机体的 抗肿瘤能力. G r i z z i e t a 1 2 4 的研究表明, MC s 与肿瘤的血 管生成相关, MC s 可分泌V E G F , 介导肿瘤
31、的血 管生成, 所以MC s 可能有促进肿瘤生长的作用. P o o n k h u m e t a 2 5 最新的 研究发现, 肝的 淋巴 淤 滞所导致的肝小叶下间隙中MC s 和浆细胞的聚 集可能参与了淋巴管生成. T a n e t a 1 2 3 1 的研究还发现,T A Ms 和MC s 的联合作用对于抗肿瘤的免疫反应是很重要 的, 所以在检测中若能联合MC s 和T A Ms 计数这 两项指标, 对于评估结直肠癌的生物学特性更 有帮助. 2 _7 .2 T B ( t u m o r b u d d i n g ) 与结直 肠癌侵袭性相关 的异常的组织病理学参数称为T B 早期的研
32、究 发现T B 是结直肠癌的一种潜在预后因子2 6 . 近 年来 G u z i n s k a - U s t y m o w i c z e t a f t 研究发 现T B 的强度与结直肠癌淋巴结转移相关. G u z i n s k a - U s ty m o w i c z e t 扩16 1统计 分 析 表明 T B 和结 直 肠癌 的组织学分型、淋巴结转移、远处转移以及术 后肿瘤的复发相关 所以T B 可以结合其他的影 响因 子, 用于结直肠预后情况的辅助评估. w w w . P j g n e t c o m 2 1 0I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C
33、 N 1 4 - 1 2 6 0 / R世界华人消化杂志2 0 0 6 年1 月1 8 日第1 4 卷 第2 期 2 .7 .3 T E M s ( t u m o r e n d o t h e l i a l m a r k e r s ) T E M s 是 新发现的与肿瘤特异性血管生成相关的内皮 细胞标志物家族. R m a h e t a 1 12 1 1 最新研究表明 T E M- 1 , T E M- 7 , T E M- 7 R 和T E M- 8 的表达水平 与淋巴结转移和疾病的演进情况相关, 所以他 们在结直肠癌中可能有预后价值. 2 .7 .4 C X C R 4 C X
34、 C R 4 是趋化因子受体, 他与肿瘤 的 转移相关, 预后不良 . S c h i m a n s k i e t a 1 12 9 研究 表明结直肠癌组织C X C R 4 的高表达与淋巴结和 远处转移相关. 2 .7 .5 A c t i n i n - 4 A c t i n i n - 4 是 肌动蛋白 的 结 合蛋白 , 他是反映肿瘤侵袭性的新型生物标志物. H o n d a e t a l 3 0 1最新研究表明 A c t i n i n - 4 可以 增加细胞的移 动性, 促进结直肠癌的淋巴 结转移. 总之, 随着结直肠癌淋巴管生成与转移机 制的研究深入以及检测手段的高新
35、尖化, 结直 肠癌淋巴管生成与转移相关的检测也由细胞水 平进入分子水平. 近年来的大量研究发现了与 结直肠癌淋巴管生成与转移相关的大量生物标 志物, 为结直肠癌患者的早期诊断、治疗方法 的选择和预后情况的评估提供了重要依据和重 大意义. 同时, 由于其中大部分的生物标志物 的特异性及敏感性不高, 从而降低了 他们在临 床应用中的价值. 故大力发展相关的基础和临 床研究, 发现特异性及敏感性较高的生物标志 物或取长补短联合多种标志物以提高其临床应 用价值是当前科学家们努力的方向, 具有广阔 的临床应用前景. 7 8 9 1 0 1 1 1 2 1 3 1 4 3 1 2 参考文献 C a r m
36、 e l i e t P , J a i n R K . A n g i o g e n e s i s i n c a n c e r a n d o t h e r d i s e a s e s . N a t u r e 2 0 0 0 ; 4 0 7 : 2 4 9 - 2 5 7 D a d r a s S S , D e t m a r M . A n g i o g e n e s i s a n d l y m p h a n - g i o g e n e s i s o f s k i n c a n c e r s . H e m a t o l O n c o l C
37、 l i n N o r t h A m 2 0 0 4 ; 1 8 : 1 0 5 9 - 1 0 7 0 H i r a k a w a S , K o d a m a S , K u n s t f e l d R , K a j i y a K , B r o wn L F , D e t ma r M. V E G F - A i n d u c e s t u mo r a n d s e n t i n e l l y m p h n o d e l y m p h a n g i o g e n e s i s a n d p r o - m o t e s l y m p h
38、 a ti c m e t a s t a s i s . J E x p Me d 2 0 0 5 ; 2 0 1 : 1 0 8 9 - 1 0 9 9 D a d r a s S S , L a n g e - A s s c h e n f e l d t B , V e l a s c o P , N g u y e n L , V o r a A , Mu z i k a n s 琦A , J a h n k e K , H a u s - c h i l d A , H i r a k a w a S , Mi h m MC , D e t ma r M. T u mo r l
39、y m p h a n g i o g e n e s i s p r e d i c t s m e l a n o ma m e t a s t a - s i s t o s e n ti n e l l y m p h n o d e s . Mo d P a t h o l 2 0 0 5 ; 1 8 : 1 2 3 2 - 1 2 4 2 N a g y J A , V a s i l e E , F e n g D , S u n d b e r g C , B r o w n L F , D e t m a r M J , L a w i tt s J A , B e n j
40、a m i n L , T a n X , Ma n - s e a u E J , D v o r a k A M, D v o r a k H E V a s c u l a r p e r m e - a b i l i ty f a c t o r / v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r i n d u c e s l y m p h a n g i o g e n e s i s a s w e l l a s a n g i o g e n e s i s . J . E x p . Me d
41、2 0 0 2 ; 1 9 6 : 1 4 9 7 - 1 5 0 6 B o x e r G M, T s i o mp a n o u E , L e v i n e T , Wa t s o n R , B e g e n t R H . I mm u n o h i s t o c h e m i c a l e x p r e s s i o n o f 1 5 3 1 6 4 1 7 5 1 8 1 9 6 v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r a n d m i c r o v e s s e
42、l c o u n t i n g a s p r o g n o s ti c i n d i c a t o r s i n n o d e - n e g a t i v e c o l o r e c t a l c a n c e r . T u m o u r B i o l 2 0 0 5 ; 2 6 : 1 - 8 G e o r g e ML , T u t t o n MG , J a n s s e n F , A r n a o u t A , A b u l a f i A M, E c c l e s S A , S wi f t R I . V E G F - A
43、 , V E G F - C a n d V E G F - D i n c o l o r e c t a l c a n c e r p r o g r e s s i o n . N e o - p l a s ia 2 0 0 1 ; 3 : 4 2 0 - 4 2 7 K a w a k a m i M, F u r u h a t a T , K i m u r a Y , Y a m a g u c h i K , H a t a F , S a s a k i K , H i r a t a K . E x p r e s s i o n a n a l y s i s o f
44、 v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r s a n d t h e i r r e l a t i o n s h i p s t o l y m p h n o d e m e t a s t a s i s i n h u m a n c o l o r e c t a l c a n c e r . J E x p C l i n C a n c e r R e s 2 0 0 3 ; 2 2 : 2 2 9 - 2 3 7 O n o g a w a S , K i t a d a i Y , T a
45、 n a k a S , K u w a i T , K i m u r a S , C h a y a m a K . E x p r e s s i o n o f V E G F - C a n d V E G F - D a t t h e i n v a s i v e e d g e c o r r e l a t e s w i t h l y m p h n o d e m e t a s t a s i s a n d p r o g n o s i s o f p a ti e n t s w i t h c o l o r e c t a l c a r c i n o
46、ma . C a n c e r S c i 2 0 0 4 ; 9 5 : 3 2 - 3 9 d e J o n g K P , G o u w A S , P e e t e r s P M, B u l t h u i s M, Me n k e ma L , P o r t e R J , S l o o f f MJ , v a n G o o r H , v a n d e n B e r g A . P 5 3 m u t a t i o n a n a l y s i s o f c o l o r e c t a l li v e r m e t a s t a s e s
47、 : r e l a ti o n t o a c t u a l s u r v i v a l , a n g i o - g e n i c s t a t u s , a n d p 5 3 o v e r e x p r e s s i o n . C l i n C a n c e r R e s 2 0 0 5 ; 1 1 : 4 0 6 7 - 4 0 7 3 H s i e h J S , L i n S R , C h a n g MY , C h e n F M, L u C Y , H u a n g T J , H u a n g Y S , H u a n g C
48、J , Wa n g J Y . A P C , K - r a s , a n d p 5 3 g e n e mu t a t i o n s i n c o l o r e c t a l c a n c e r p a t i e n t s : c o r r e l a t i o n t o c l i n i c o p a t h o l o g i c f e a t u r e s a n d p o s t o p e r a ti v e s u r v e i ll a n c e . A m S u r g 2 0 0 5 ; 7 1 : 3 3 6 - 3 4
49、3 K i m B N, Y a ma mo t o H, I k e d a K , D a md i n s u r e n B , S u g i t a Y , N g a n C Y , F u j i e Y , O g a w a M , H a t a T , I k e d a M, O h u e M, S e k i mo t o M, Mo n d e n T , Ma t - s u u r a N , Mo n d e n M. Me t h y l a t i o n a n d e x p r e s s i o n o f p 1 6 1 N K 4 t u m o r s u p p r e s s o r g e n e i n p r i ma r y c o l o r e c t a l c a n c e r t i s s u e s . I n f J O n c o l 2 0 0 5 ; 2 6 : 1 2 1 7 - 1 2 2 6 C u i X , S h i r a i Y , Wa k a i T , Y o k o y a m a N , H i r a n o S , H a t a k e
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