ICH_Q7_GMP在中国的检查实践.pdf
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1、ICH Q7 GMP 在中国的检查实践 康鹏程 北京康利华咨询服务有限公司 2012.10.北京 大纲 一、 原料药国际GMP检查 二、 检查常见缺陷及具体案例 三、 普遍性问题及分析 四、 对策与建议 一、原料药国际GMP检查 1. 检查标准和依据 2. 中国企业接受的主要外国检查 3. 一般检查程序(以CEP GMP检查为例) 4. 检查结果与缺陷分级 一、原料药国际GMP检查 1. 检查标准和依据 法律依据:进口国当局有关法律和程序 技术标准: ICH Q7 GMP 归档或提交的产品CMC文件 进口国其它有关技术要求和指南 一、原料药国际GMP检查 2.中国企业接受的主要外国检查 按检查
2、频率排 欧洲CEP/COS相关GMP检查 美国FDA的批准前检查 澳大利亚TGA检查 USP认证检查 欧洲成员国检查 一、原料药国际GMP检查 3.一般检查程序(以CEP GMP检查为例) 通知与检查活动的协调与安排 重要信息索要 SMF/Questionnaire 检查 检查报告 缺陷关闭 结论/证书 一、原料药国际GMP检查 4. 检查结果的缺陷分级 现场检查的缺陷一般分为: 严重缺陷(Critical) 主要缺陷(Major) 一般缺陷(Minor) 建议(Recommendation) 现场检查/审计报告详细描述和分级。 4.1严重缺陷: 产品会导致严重用药安全隐患的缺陷。包括: 易造
3、成产品不合格; 可能对健康立即造成风险或造成潜在风险; 任何涉及造假、欺骗或篡改产品数据。 。 一、原料药国际GMP检查 4.2 主要缺陷:包括 4.2.1 没有完全按照上市许可证的要求进行生产; 4.2.2 与GMP要求相比有重大偏离; 4.2.3 产品的放行程序出错,或质量授权人没有履行其 应尽的职责; 4.2.4 与注册文件的内容不符; 4.2.5 多个一般缺陷的组合; 这些缺陷都不是主要缺陷,但组合在一起导致成 为主要缺陷。 一、原料药国际GMP检查 一、原料药国际GMP检查 4.3 一般缺陷 不能认定为严重缺陷或主要缺陷,但与GMP的 要求不符。 4.4 建议 检查员给出的执行建议,
4、但不强制采取。 二、检查常见缺陷及具体案例 1. 数据及其来源 随机采集了自2007年以来本公司经历的欧、美、澳药管当 局对中国原料药(API)生产企业20个品种共26份现场检 查的缺陷报告(含FDA警告信)。统计数据见表1 表表1: 按检查按检查机构机构分类统计分类统计 检查机构FDA与USP EDQM及欧洲成员国TGA 数量 (个) 8 9 3 所占比例40% 45% 15% 二、检查常见缺陷及具体案例 表表2 按按API用用途途分类统计分类统计 用途用药兽用饮食补充剂 数量(个)12 6 2 所占比例60% 30% 10% 二、检查常见缺陷及具体案例 表表3 按生产工艺分类按生产工艺分类
5、统计统计 工艺传统发酵 合成/半合成 水解纯化 提取分离 数量3 12 3 2 所占比例15% 60% 15% 10% 二、检查常见缺陷及具体案例 2.主要缺陷表现及案例 2.1 多“级别”产品同时生产,管理混乱。 药用与非药用:“工业级”与“医药级” 多种质量标准:EP级,USP级,CP级,用户 多种质量体系:GMP,ISO9000。导致: 转换可能随时发生。如果企业不具备强大的QA和 严密的培训系统,很难避免差错和混淆. 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例1: Risk of mix-up between the GMP grade and industrial grade of f
6、or the following reasons: -Process similar, except use the recovered material (mother liquld)for industrial grade. -Specifications of the finished products similar -Performance of the early steps of the synthesis in the same area for GMP grade and industrial grade -Some staff members have to work un
7、der 2 different levels of rules: GMP and non-GMP. -Training is not enough . 二、检查常见缺陷及具体案例 2.2 文件系统(包括记录) 整体性与关联性较差; 文件的适用性缺乏评估; 对关键记录的控制不足; 不能确保其原始性与唯一性: 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例2: The review of SOPs was done every second year, but for SOPs that were not changed and updated, the review was not documente
8、d(EU-GMP Part2.12,2.15) 二、检查常见缺陷及具体案例 2.3. 产品放行 责任不清,审核不明; 不能全面反映QA对产品生产过程的控制 。 2.3.1生产工艺中没有明确界定关键中间 体与过程控制点,造成物料在向下工序流 转时放行审核程序不明,放行责任不清。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.3.2 程序对放行审核的内容没有详细规 定,放行审核流于形式; 2.3.3 放行审核对偏差和偏差的处理结果 没有充分评估; 2.3.4 授权放行QA人员培训不足,尤其 在生产工艺的熟悉程度和对偏差的认识方 面。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.4. QA薄弱 数量、经验不足;关键人员流动频
9、繁;质 量管理体系持续有效地的运行困难。问题 包括: 2.4.1 QA人员缺乏岗位知识和重要法规培训, 对国际法规陌生,直接影响了企业质量管理体 系的运行效果; 二、检查常见缺陷及具体案例 2.4.2 QA人员不具备GMP内审资质、能力和经 验 程序和计划OK,内审报告显示GMP体系良好,但 人员暴露本质问题。 案例: 在某企业现场检查时,检查员提出要见一下QA全 体成员,查阅了QA部所有人员的学历证明和培训 档案,现场逐个对应,发现90%的人员毕业不到两 年,因此判定这些人员不具备执行GMP审计的经验 。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.4.3 “偏差与变更”管理薄弱 理解存在普遍不足; 偏
10、差不能合理评估、追根溯源和有效CAPA; 变更随意。 “偏差”与“变更”检查缺陷几乎遍布在所有的缺 陷报告中。反映了企业对“偏差与变更”的理解不 足和处理经验缺乏。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例3: Deviation reports for both workshop 1, 2 and QC(OOS) was only one during the whole year. The inspectors strongly feel that the reporting system needs to be improved in terms of its sensitivity.
11、译文:在整个年度,包括一、二车间和QC在内只 有一个偏差报告。检察员认为该企业的偏差报告系 统非常有必要进行完善提高。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例4: The corrective actions taken after the handling of deviation(08)-06-04-00 included check of the seal on filter equipment 41B- 27.This check was not recorded. 译文:编号为(08)-06-04-00的偏差处理报告中 显示对过滤器41B-27的密封性进行检查,但检 查没有记录。
12、二、检查常见缺陷及具体案例 2.5 产品质量回顾问题突出 缺陷重灾区之一;主要 不能按期进行; 报告质量不高; 尤其关键工艺参数、投诉召回、偏差与变 更管理、杂质讨论薄弱。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例5: The results of the Annual Product Quality Review (APQR) were not completely assessed in order to verify the consistency of the quality of the product. For instance, the impurity profile was
13、assessed only for the first impurity (single impurity A NMT 0.2% and total impurities NMT 0.5%). Moreover, the critical in- process control parameters as well as the stability results for the other impurities were not included in the APQR Part II EU GMP 2.50 and 2.51. 译文:年度质量回顾不完整。例如杂质概况仅评价了第 一个杂质。关
14、键的过程控制参数和其他杂质的稳定性结 果没有包括在APQR内. 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例6: Critical in-process controls were not addressed in the APQR。 译文:关键工艺参数没有包含在年度质量回顾报告 中。 典型缺陷举例7: No impurity profiles are conducted for to trend process impurities from batch to batch. 译文:没有产品的杂质概况来评价批间工艺杂 质的趋势。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例9: Product qua
15、lity review for Bumetanide fail to include all changes specifically, changes to the master batch production records are not identified. 译文:产品(年度)质量回顾未包含所有变更 ,例如,没有表明主批生产记录的变更。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.6 QA未覆盖影响产品质量的所有方面 新产品的工艺转化仅有或以研发部门为主; 新产品缺乏系统的研发报告; 工艺规程建立与研发脱节或无关; 工艺参数的来源和沿革过程不清。 评论:上述问题在我国的API生产企业中普遍 存
16、在! QA对新设备选型和确认没有货不足; QA几乎不涉入设备维护管理。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.7.设备选型、确认与设备管理问题 2.7.1 QA、设备部门、设备供应商的职责不清,导 致新设备的验证与确认不够系统和全面: 没有制定URS(用户需求标准); 没有形成系统的4Q方案与报告或质量不高; 没有FAT与SAT。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.7.2 关键设备确认没有设备供应商的参与, 尤其是IQ与OQ阶段。 2.7.3 设备档案内容单一,仅是设备说明书和 合格证的积累,缺乏设备的材质证明、结构完 整性证明、大修记录、搬迁移动、验证情况等 重要资料 2.7.4设备的维护计划过于粗
17、略,日常维护效 果不佳。 二、检查常见缺陷及具体案例 案例:因设备维护问题致FDA警告信: Manufacturing facilities and equipment were not maintained to prevent API contamination. 译文:生产企业的设施和设备没有良好维护,不能 防止API污染。 该缺陷项下FDA列举了充分的现场发现证据。 2.7.5 设备清洁 清洁方式SOP描述不祥; 清洁验证的方式、标示物和检测方法不当; 残留物检测方法未经验证。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.8. 计量器具管理 良好性能与准确性关系的意义重视不够。 主要缺陷有: 二、
18、检查常见缺陷及具体案例 2.8.1 校验形式化 “合格证”等于一切 只关注官方校验证书或标签,忽视检验或检定 的方法与结果是否能满足生产工艺或检验精度 的需要。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.8.2 没有自己校验标准 无法进行校验结果的可接受性评估; 校验的结果从不经QA的确认和批准。 尴尬案例: 某企业委托检定一台分析仪器,结果日常分析用到 的检测波长没有被列入检定范围,一直都在使用事 实上从未经过检定的波长进行日常检测。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例10: The calibration certificate issued by the office of Measurem
19、ent and Testing for the spectrophotometer used for endotoxin detection did not specify which were the calibration requirements and did not refer to any procedure. It is important that the company is aware of that any outside company, or authority, performs calibration according to expectations of th
20、e company as written. (EU-GMP Part II, 6.61 n.b. complete record and 16.15) 译文:用于内毒素检测的分光光度计的校验由地方计量部 门进行并颁发了校验证书,但校验标准没有制定明确的要 求,也没有相关的程序规定。受托单位否能按照企业预期 的要求执行校验是非常重要的。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.8.3 中国企业校验工作现状 大多官方进行,但官方能力有限; 部分证书发放较随意; 两种证书:“校验证书”:有合格或不合格的结论 但没有校验数据;“检定证书”:有检定的结果, 但不下是否合格的结论。 这两种形式欧美检查多摇头或否定
21、。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.9物料管理主要缺陷 供应商管理: 2.9.1 缺少供应商的资质与证明材料,尤其是动物 源性物料的供应商; 典型缺陷举例11: The requirement to provide an appropriately formal TSE compliance certificate or statement was not sufficiently detailed. 译文:在提供适当形式的TSE符合性声明或证书的 问题上缺乏细节内容的要求。 二、检查常见缺陷及具体案例 2.9.2 合格供应商批准在审计缺陷整改之前; 2.9.3 起始或重要物料是由本企业生产时
22、,没 有被纳入供应商的管理体系; 2.9.4 常有临时批准的供应商,批准前没有完 整的审计; 2.9.5 缺乏对中间商和海外供应商的管理经验 2.9.6 对退库和寄库物料保护不当 二、检查常见缺陷及具体案例 2.10. 实验室管理缺陷重灾区 问题多,分布广,直接相关或间接相关 2.10.1 样品管理不善 缺乏个性化取样方案; 样品管理职责不清; 分样要求程序不明; 样品原始性保护不够; 分类(待检、在检和残样)管理不够; 差错与混淆风险。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例12: There is no chain of custody for samples collected for
23、 analyses. Specifically, there is no personnel responsible for controlling samples collected and maintaining records as to which analyst a sample was issued to, amount taken out for, and reconciliation of return sample and/or destroyed. 译文:用于存放分析样品的柜子没有上锁,特别 是没有设专人负责样品的接收并记录何人领取、 数量、调配、发放和销毁。 二、检查常见
24、缺陷及具体案例 2.10.2 取样工具管理不善。 取样工具材质、清洁、消毒或灭菌,保存方式 、保存地点、清洁有效期等重要问题没有SOP 进行明确的描述 二、检查常见缺陷及具体案例 2.10.3 对照品管理不当。 未使用注册地的官方对照品;这是欧美检查都不能 接受的; 工作对照品,一级对照品和二级对照品的概念不清 ; 没有建立工作对照品的质量标准和标定程序或比较 薄弱。 标定程序没有区别。 二、检查常见缺陷及具体案例 典型缺陷举例13: No reference substance of the European Pharmacopoeia was available, in order to
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