毕业论文_抗结核病药物的3D-QSAR定量结构性质关系研究.doc
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1、抗结核病药物的 3D-QSAR 定量结构性质 关系研究 摘 要 采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)和基于虚拟蛋白质受 体原子探针的分子表面随机采样分析(RaSMS)对 25 个查耳酮类抗结核 病药物进行定量构效关系(QSAR)研究。运用多元线性回归(Multiple linear regression, MLR)及偏最小二乘回归(partial least square regression, PLS)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得 模型稳定性能进行了深入分析和检验。采用 3D-HoVAIF 的 MLR 及 PLS 建模的复相关系数(Rcum2)、留一法(leave
2、-one-out, LOO)交互校验 (cross-validation, CV)复相关系数(QLOO2)和外部样本校验复相关系 数(Qext2)分别为 0.984、0.920、0.808 和 0.998、0.975、0.903;采 用 RaSMS 分别为 0.975、0.914、0.764 和 0.926、0.905、0.829。结 果表明,3D-HoVAIF 和 RaSMS 都有较好表征抗结核药物分子结构信息, 因而能建立具有良好稳定性和预测能力的 QSAR 模型。 关键词:体外抗菌活性,抗结核病药物,三维全息原子场作用矢量, 比较分子/虚拟受体相互作用分析法,定量构效关系 I I Ant
3、i-TBAnti-TB drugsdrugs byby 3D-QSAR3D-QSAR QuantitativeQuantitative Structure-PropertyStructure-Property RelationshipRelationship StudyStudy ABSTRACTABSTRACT A newly developed three-dimensional holographic vector of atomic interaction field (3D-HoVAIF) and Protein-based virtual surface receptor mole
4、cule atom probe analysis of random sampling (RaSMS) were used to describe the chemical structures of 25 Chalcone as antituberculosis agents. Here quantitative structure activity relationship (QSAR) models were built by Multiple linear regression (MLR) and partial least square regression (PLS). The e
5、stimation stability and generalization ability of these models were strictly analyzed by both internal and external validations. When use 3D-HoVAIF, the correlation coefficient (R2) of established MLR and PLS, leave-one-out (LOO) cross-validation (CV), predicted values versus experimental ones of ex
6、ternal samples were 0.998、0.975、0.903 and 0.926、0.785、0.785, respectively. When use (RaSMS), the results were 0951、0.914、0.829 and 0.928、0.905、0.764. The results indicated that results of PLS here had favorable estimation stability and good prediction capabilities. Satisfactory results showed that 3
7、D-HoVAIF and RaSMS could preferably I II express information related to biological activity of anti- tuberculosis drug. KEYKEY WORDS:WORDS: in vitro antibacterial activity, anti- tuberculosis drug, three-dimensional holographic vector of atomic interaction field, quantitative (3D-HoVAIF), Protein- b
8、ased virtual surface receptor molecule atom probe analysis of random sampling (RaSMS), structure-activity relationship (QSAR) I V 目 录 摘 要 I ABSTRACT II 1 引 言 1 1.1 结核病和抗结核病药物简介 1 1.1.1 结核病简介 .1 1.1.2 抗菌活性 .1 1.1.3 抗结核病药物的发展历史 .1 1.1.4 抗结合药物回顾 .2 1.1.5 抗结核新药研究开发的现状 .2 1.2 计量化学简介.4 1.3 计算机辅助药物分子设计的基本理
9、论与方法 5 1.3.1 计算机药物辅助设计的基本理论 .5 1.3.2 常用的计算机辅助药物设计方法 .5 1.4 定量构效关系研究 5 1.4.1 定量构效关系研究的基本理论 .5 1.4.2 定量构效关系研究的发展 .6 1.4.3 定量构效关系研究的意义 .7 1.4.4 定量构效关系的研究现状 .7 2 原理与方法 .9 2.1 三维全息原子场作用矢量(3D-HOVAIF)的基本概念及相关计算9 2.2 基于虚拟蛋白质受体原子探针的分子表面随机采样分析(RASMS)的 基本概念及相关计算 .16 2.2.1 蛋白质受体原子探针 16 2.2.2 虚拟受体可及表面 17 2.2.3 药
10、物分子中常见原子分类 18 2.2.4 探针原子与药物配体的作用模式 18 2.2.5 RaSMS 实现过程.19 2.3 多元线性回归原理 .20 2.4 偏最小二乘法原理 .21 3 模型的建立与检验 23 3.1 数据采集 .23 3.2 变量筛选 .24 3.3 多元线性回归建模 .25 3.3.1 模型的建立.25 3.3.2 模型的检验 27 3.4 偏最小二乘建模 .28 3.4.1 模型的建立 28 3.4.2 模型的检验 31 4 结论 34 致 谢 .35 参 考 文 献 .36 抗结核病药物的 3D-QSAR 定量结构性质关系研究1 1 引 言 1.1 结核病和抗结核病药
11、物简介 1.1.1 结核病简介 结核病(tuberculosis, TB)是结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, MTB)引起的感染性疾病,可侵犯全身各器官,以肺结 核最为多见。它是一种发展缓慢、如果不加治疗能导致长期健康不良 及死亡的疾病。 结核病在过去被称为“痨病”。它是由于感染结核杆菌而引起的 一种慢性传染病。它传染性强,散播面广,而且不分地域、季节均可 能发生。结核病主要是通过空气传播的呼吸道传染病,此外还可以通 过消化道、皮肤、胎盘和生殖器等途径传染。对人类来说,普遍对结 核菌易感,但感染后是否发病决定于结核菌的毒力、数量以及人体抵 抗力。尤其是人体的
12、抵抗力减退,就容易发生结核病1。 全球有1/3人口感染了结核杆菌,其中99%的结核病死亡者分布在 发展中国家。患病率高、死亡率高、耐药率高、年递降率低是结核病 近年的疫情特征。100多年以来,虽有不少抗结核病药物被发现,但 每年仍有30万人死于结核病,其中主要是1455岁的青年和中年人。 近几年,结核发病率有上升趋势。据专家预测,如不采取有力措施, 未来10年内全球将有3000万人死于结核病。全球每年有1%的人被结核 杆菌感染,现有活动性肺结核病人2000万,每10秒钟就有1人死于结 核病,每4秒钟就有1人患上结核病。我国现有活动性肺结核病人600 万,每年因结核病死亡25万人。 陕西科技大学
13、毕业论文2 1.1.2 抗菌活性 抗菌活性是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外 抑菌试验和体内实验治疗法测定。体外抑菌实验对临床用药具有重 要参考意义。能够抑制培养基内细菌生长的最 低浓度为最小抑菌 浓度(minimal inhibitory concentration, MIC) 。以杀灭细菌 为评定标准时,使活菌总数减少 99%或99.5%以上,称为最小杀菌 浓度(minimal bactericidal concentration, MBC) 。在一批实 验中能抑制50%或90%受试菌所需MIC,分别称为MIC50及MIC90。抗 菌药的抑菌作用和杀菌作用是相对,有些抗菌药在低
14、浓度时呈抑菌 作用,而高浓度呈杀菌作用。 1.1.3 抗结核病药物的发展历史 最早出现的有效抗结核药物当数链霉素(SM)。它发现于20世纪40 年代,当时单用SM治疗肺结核23个月后就可使临床症状和X线影像 得以改善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于临床后发 现,SM加PAS的治疗效果优于单一用药,而且可以防止结核分支杆菌 产生耐药性。发明异烟肼(INH)后,有人单用INH和联用INH+PAS或SM 进行对比治疗试验,再一次证明了联合用药的优势。于是在此基础上 产生了著名的结核病“标准”化疗方案,即SM+INH+PAS,疗程一年半 至两年,并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为
15、乙胺丁醇(EMB)或 氨硫脲(TB1),俗称“老三化”。20世纪70年代随着利福平(RFP)在临 床上的应用以及对吡嗪酰胺(PZA)的重新认识,在经过大量的实验后, 短程化疗成为结核病治疗的最大热点,并取得了令人瞩目的成就。 抗结核病药物的 3D-QSAR 定量结构性质关系研究3 1.1.4 抗结合药物回顾 自1944年发现链霉素,20世纪5060年代发现异烟肼与利福平以 来,相继有多种抗结核药问世。根据抗菌作用强弱可分为:1)具有杀 菌作用的药物。如异烟肼、利福平、链霉素、卡那霉素、卷曲霉素、 乙硫异烟胺、吡嗪酰胺等。2)具有一定杀菌作用的药物。如氧氟沙星、 左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药。3)
16、具有抑菌作用的药物。如乙胺丁醇、 环丝氨酸、对氨基水杨酸等。按临床应用可分为一线与二线抗结核药。 前者有异烟肼(NH)、利福平(RFP)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺 (PZA)、乙胺丁醇(EB);后者有乙硫异烟胺(ETH)、卡那霉素 (KM)、环丝氨酸(CS)、卷曲霉素(CPM)、氨硫脲(TBL)、对氨 基水杨酸(PAS)、氧氟沙星(OFLX)2。 1.1.5 抗结核新药研究开发的现状 近年来抗结核药物的研究开发获得进一步的发展,发现了一些有 苗头的新化合物,开发的前景也很广阔。 1) 利福霉素类 利福喷丁于1998年在美国获得批准用于治疗结核病。利福布丁获 准用于HIV合并结核病不能应用利福平
17、的患者。苯并口恶嗪利福霉素 (rifalazil, KRM-1648, RLZ)比利福平具有更强的杀菌作用,对结核 分枝杆菌的MIC比利福平强64倍,而半衰期长60h,在小鼠结核病治疗 实验中RLZ加吡嗪酰胺的联合灭菌效果可与异烟肼与利福平的联合治 疗效果相比拟,而在停药后复发率更低。现进入期临床研究。但利 福霉素类药物存在交叉耐药性,且有动物实验结果表明它们均对MDR- 陕西科技大学毕业论文4 TB无效。 2) 氟喹诺酮类(FQs) 研究发现本类中第三代、第四代氟喹诺酮类药物中有不少具有较 强的抗结核分枝杆菌活性,对非结核分枝杆菌亦有作用,目前环丙沙 星、氧氟沙星、左氧氟沙星等成为治疗MDR
18、-TB的主要选择药物。莫西 沙星(moxiflox acin) ( MIC 0. 25 Lg/ ml)3、加替沙星(gatiflox acin) (0. 25Lg/ml)4和加仑诺沙星(garenox acin)等第四代FQs显 示更强的抗结核活性,具有一定的开发潜力。 3) 新大环内酯类药物(克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素) 这类药物是红霉素的衍生物,抗分枝杆菌的作用机制是菌体内核 糖体的SOS亚基可逆性结合,干扰蛋白质的合成。其中罗红霉素抗结 核分枝杆菌作用最强。与利福平和异烟肼有协同作用。此类药物有良 好的药动学特征,口服易吸收,组织穿透性好,组织细胞内浓度高于 血药浓度,并有中等长的半衰
19、期,新大环内酯类药物主要用于非结核 分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗。 4) 恶唑烷酮类 本类属于新型的合成抗菌剂,具有广谱的抗分枝杆菌作用,作用 机制是通过与50S核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质的合成,目前 正从中开发抗革兰阳性耐药菌和抗分枝杆菌的新药。其中PNU-100480 在治疗小鼠结核感染中证实其疗效,剂量100 mg/kg时与异烟肼25 mg/kg的效果相当,此外在合并的实验中发现其作用与异烟肼或利福 平在不同实验中的活性5。另一药利奈唑酮(Linezolid)在小鼠实验 治疗中比PNU-100480和异烟肼稍差,已试用于耐药结核病的治疗并取 抗结核病药物的 3D-QSAR 定量
20、结构性质关系研究5 得明显的疗效6,但因有血液学毒性等及价格昂贵等问题而受限。 5) 硝基咪唑并吡喃类 源于20世纪70年代印度研究者的发现,CGI-17341对耐药结核分 枝杆菌的MIC为0.10.3 Lg/ml,体外抗结核活性近于异烟肼、利福 平,动物实验结果亦然,与其他抗结核药物无交叉耐药,是有希望的 抗结核药,正处于期临床研究阶段。本类中筛选出硝基咪唑并吡喃 有效化合物PA-824对敏感结核分枝杆菌和单耐利福平结核分之杆菌的 MIC是0.0150.25 Lg/ml,多耐药结核分枝杆菌对PA-824同样敏感, 与现有的抗结核药物无交叉耐药性7。体外实验发现PA-824在低氧环 境下培养的
21、非复制期结核分枝杆菌模型中有作用,其活性类似于甲硝 唑,明显强于CGI-17341和异烟肼(异烟肼对此模型中的结核分枝杆菌 无作用)。应用结核分枝杆菌报告荧光素酶表达的菌株的短期小鼠感 染模型对50种以上的NAPs化合物的体内活性测定时发现,虽然PA-824 的体外抗结核活性不是最强的, 但在口服25 mg/kg剂量下具有最强 的体内活性,说明PA-824具有较NAPs中其他化合物良好的药动学特征。 急性动物毒性实验LD50是1000 mg/kg,500 mg/kg连续口服28d,未出 现明显不良反应。PA-824对多耐药结核分枝杆菌、非复制持留性结核 分枝杆菌均具有抗菌活性,说明NAPs可能
22、具有新的作用机制8。本类 中筛选出的有效化合物为PA-824,它对药物敏感的结核分枝杆菌及耐 利福平的结核分枝杆菌的MIC为0.015-0.25 mg/ml,对耐多药结核分 枝杆菌也敏感。它对缺氧条件下培养的结核分枝杆菌有杀菌活性。治 疗豚鼠气雾感染结核时,40 mg/kg每日一次连用30d时,其疗效与异 烟肼治疗相当。硝基咪唑并吡喃类已证明对持留状态和休眠状态的结 陕西科技大学毕业论文6 核分枝杆菌有效,这类化合物的出现对改善非复制菌群的作用带来极 大的希望,提示有可能成为缩短疗程的有效药物。 6) 吩噻嗪类 氯法齐明(氯苯吩嗪,clofazimine, CFM)是一种用于麻风病的药 物,近
23、年来开始试用于耐药结核病的治疗。CFM是一种吩嗪染料,通 过与分枝杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分枝杆菌生长的效果。 硫利达嗪(thioridazine)9是抗精神病药,服药后耐受性较好,氯丙 嗪对敏感菌及耐药菌均有效在体外减慢结核分枝杆菌的生长。此类药 物对人体结核病的治疗作用尚有待进一步研究。 7) 脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂是抗结核药物开发的一个新领域。 硫内酯霉素(thio lactomy cin, TLM)在试管内小鼠巨噬细胞模型中 显示,TLM有杀灭细胞内结核分枝杆菌作用并呈剂量依赖性。辛磺酰 基乙酰胺(N-octanesulfony lacetamide, OSA)对耐异烟
24、肼和多耐药 结核分枝杆菌的MIC分别为6.25和12.5 Lg/ ml。 8) 硫乙酰霉素10Glax o-Smithkline公司抗结核药项目执行董事 Duncan博士称,公司正与美国国立卫生研究所(NIH)合作开发一种天 然抗结核药物硫乙酰霉素,这种低分子量化合物在体内和体外均 具有抗结核能力,对耐药结核分枝杆菌亦有作用,该研制始于2001年, 进入临床应用可能尚需数年11。 1.2 计量化学简介 又称化学统计学,数学、统计学、计算机科学与化学结合而形成 的化学分支学科。它应用数学、统计学和其他方法和手段(包括计算 抗结核病药物的 3D-QSAR 定量结构性质关系研究7 机)选择最优试验设
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