毕业设计(论文)-琥珀酸夫罗曲坦中间体6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征.doc
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1、毕毕 业业 论论 文文 设设 计计 论文题目:论文题目:琥珀酸夫罗曲坦中间体琥珀酸夫罗曲坦中间体 6-氰基氰基-3-甲氨甲氨 基基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成与表征四氢咔唑的合成与表征 学生姓名:学生姓名: 学学 号:号: 1007101002 专专 业:业: 材料科学与工程材料科学与工程 所在学院:所在学院: 材料工程学院材料工程学院 指导教师:指导教师: 职职 称:称: 讲讲 师师 2014 年 05 月 06 日 金陵科技学院学士学位论文 目 录 I 目目 录录 摘要 I ABSTRACTII 第 1 章 绪论1 1.1 课题背景1 1.1.1 抗偏头痛药的研究进展.1 1.1.2
2、5-HT1B/1D受体激动类药物的研究进展2 1.2 曲坦类药物2 1.2.1 曲坦类药物的作用机理.2 1.2.2 曲坦类药物的分类3 1.2.3 曲坦类药物的发展前景4 1.3 夫罗曲坦的研究进展5 1.4 夫罗曲坦的合成方法5 1.4.1.传统的 Fischer 吲哚合成法5 1.4.2 Grandberg 吲哚合成法5 1.4.3 Japp-Llingemann 反应.6 1.4.4 钯催化剂催化的环合反应.7 1.5 本课题研究的主要内容和意义7 第 2 章 N-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐的合成9 2.1 前言9 2.2 试剂与仪器9 2.2.1 实验仪器.9
3、2.2.2 实验试剂.10 2.3 实验步骤10 2.4 结果与讨论11 2.4.1 合成.11 2.4.2 核磁表征.11 金陵科技学院学士学位论文 目 录 II 2.4.3 质谱表征.12 2.5 小结12 第 3 章 对氰基苯肼盐酸盐的合成13 3.1 前言13 3.2 试剂与仪器13 3.2.1 实验仪器.13 3.2.2 实验试剂.14 3.3 实验步骤14 3.4 结果与讨论15 3.4.1 合成.15 3.4.2 核磁表征.15 3.5 小结16 第 4 章 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成17 4.1 前言17 4.2 试剂与仪器17 4.2.1 实验仪器.
4、17 4.2.2 实验材料.18 4.3 实验步骤18 4.4 结果与讨论19 4.4.1 合成.19 4.4.2 核磁表征.20 4.4.3 质谱表征.20 4.5 小结20 第 5 章 结论与展望21 5.1 结论21 5.2 展望21 参考文献22 金陵科技学院学士学位论文 目 录 III 附录25 致谢30 金陵科技学院学士学位论文 摘 要 I 琥珀酸夫罗曲坦中间体琥珀酸夫罗曲坦中间体 6-氰基氰基-3-甲氨基甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的四氢咔唑的 合成与表征合成与表征 摘要摘要 6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑是合成用于治疗偏头痛药物夫罗曲坦的一 个中间体。本文以
5、 1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(5)和对氰基苯胺(4)为主要 原料制得。 第一步以1,4-环己二酮单乙二醇缩酮(5)为原料,经亚胺化、还原、酸析成 盐反应,合成得到化合物N-甲基-1,4二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐(3) ,收 率是55%;第二步以对氰基苯胺(4)为原料,经苯胺重氮化、重氮盐还原、酸 析成盐反应,合成得到对氰基苯肼盐酸(2) ,收率是65%;第三步以N-甲基-1,4 二氧杂螺4,5癸烷-8-胺基盐酸盐(3)和对氰基苯肼盐酸(2)为原料,经费歇 尔吲哚合成反应,合成得到6-氰基-3-甲氨基-1,2,3,4-四氢咔唑(1) ,收率为 61%。对于每一步反应的产物,都用核磁氢谱
6、进行了表征,目标化合物与预期 结构相符。 关键词:偏头痛药物,合成,费歇尔吲哚合成反应 金陵科技学院学士学位论文 ABSTRACT II Synthesis and Characterization of Frovatriptan Succinate Intermediate 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four Hydrogen Carbazole ABSTRACT 6-Cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole synthesis is an intermediate treatment for m
7、igraine drug frovatriptan. In this paper,based on the 1,4- cyclohexanedione monoethylene ketal (5) and the cyano aniline (4) as the main raw material,. The first step to 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal (5) as raw materials, after imidization, reduction, acid precipitation into salt,getting t
8、he compound N- methyl-1,4 two oxa sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3),the yield is 55%;The second step takes cyano aniline (4) as raw material, after diazotization, diazonium salt reduction, acid precipitation into salt, getting the compound cyano phenylhydrazine hydrochloride (2),the yield i
9、s 65%;The third step is to N-methyl-1,4 two oxa sprio 4,5 decane-8-amine hydrochloride (3) and cyano phenylhydrazine hydrochloride (2) as raw material,after indole synthesis reaction, getting the compound 6-cyano-3-methylamino-1,2,3,4-four hydrogen carbazole (1),the yield is 61%. During the procedur
10、es, all the structures of these productions had been conformed by 1H-NMR. Key Words: migraine drug; synthesis; 12345 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 1 第第 1 章章 绪论绪论 1.1 课题背景 偏头痛是一类有家族发病倾向的周期性发作的疾病。其症状表现为发作性 的偏侧搏动性头痛,伴随恶心、呕吐及羞明,经过一段歇期后再次发病。在安 静、黑暗环境内或睡眠后头痛才能有所缓解。在头痛发生前或发作时可能伴有 神经、精神功能障碍。无论在发到国家还是发展中国家,偏头痛都是一种常见
11、 病。偏头痛人群发病率超过10,严重影响患者工作学习和生活质量1。临床 表现:偏头痛可分为无先兆性和有先兆性两种2。 1.1.1 抗偏头痛药的研究进展 偏头痛发作期治疗效果以用药2h后疼痛消失或疼痛程度由中重度减弱为轻 度为最重要疗效指标。发作期药物治疗分为非特异性和特异性药物。非特异性 药物包括非甾体类抗炎药、镇静剂、阿片类药物等。特异性药物包括麦角胺和 曲坦类药物3。 美国头痛协会的偏头痛预防治疗指征为:每月发作2次或以上,导致每月3 天或以上失去活动能力;发作期治疗有禁忌症或治疗失败;每周2次以上治疗无 效;特殊类型:偏瘫性偏头痛,偏头痛伴持续先兆,偏头痛性脑梗死。目前使 用的预防药物种
12、类繁多,效果不一,用于预防性偏头痛治疗的药物主要有一受 体阻滞剂4、抗抑郁剂、钙通道拮抗剂5和抗惊厥剂。 近年来,国内外不断开发研究治疗偏头痛的新药。肉毒毒素,使偏头痛发 作明显次数减少,且具有良好的耐受性引6。降钙素基因相关肽受体阻断剂 Telcagepant是一种治疗偏头痛的新药,属于降钙素基因相关肽受体阻断剂。 Telcagepant不会引起像曲坦类药物常见的血管收缩不良反应。在一项研究中应 用telcagepant300mg与佐米曲坦5mg效果相当,但副作用明显减少,耐受性好7-9。 款冬根提取物(蜂斗菜烯碱)为新型偏头痛治疗药物,几乎无肝毒副作用的药物, 疗效确切引10。 金陵科技学
13、院学士学位论文 第 1 章 绪论 2 1.1.2 5-HT1B/1D受体激动类药物的研究进展 曲坦类药物(triptans)对偏头痛具有缓解作用,其作用机制可能与选择性 地作用于5-HT1B/lD受体有关。5-HT1B/lD受体位于脑外颅内血管中及三叉神经系统 的神经末梢。该受体的激活可导致颅内血管收缩、神经肽释放受抑制、三叉神 经通路中疼痛传导减弱。人的5-HT1有5种亚型:5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5- HT1E和5-HT5F.由Glaxo公司开发研制的舒马曲坦是第一个应用于临床的选择性5- HT1B/1D受体激动剂,于1991年首先在荷兰等国上市,现已在30多个国家上市。
14、 1995年的全球销售额为3.63亿英镑,1999年为5.80亿英镑(合9.23亿美元),现已 连续4年销售超过10亿美元,占世界偏头痛处方药市场份额达50%以上,2001年 进入全球最畅销药200强。本品的发现被认为是抗偏头痛治疗药物研究的一个科 学性突破。其剂型有片剂、皮下注射剂、鼻喷剂和栓剂4种,是目前可供选择剂 型最多的一种曲坦类药物,由于首次上市的优势、强劲的销售支持和多种剂型, 使其迅速地成为急性偏头痛治疗药的“黄金标准”11。随后有佐米曲坦、那拉曲 坦、利扎曲坦、夫瓦曲坦、阿莫曲坦、依立曲坦、达尼曲坦等进入临床。该类 药物的成功研制为临床治疗偏头痛开辟了新途径12。 1.2 曲坦
15、类药物 近年来治疗偏头痛的新药大大改善了患者的预后,其中最具革命性的就是 曲坦类药物。 1.2.1 曲坦类药物的作用机理 曲坦类药物能够选择性地激动 5HT1B/1D受体,5HT1 受体通过以下几种途 径对偏头痛起治疗作用:刺激 5-HT1B受体对生理状态的血管仅有轻微收缩作 用,但能强烈收缩已扩张的脑血管及脑膜血管;通过刺激三叉神经的突触前 5-HT1D受体抑制硬脑膜的神经源性炎症反应和血浆外渗,能降低偏头痛时血中 的 CGRP(降钙素基因相关肽)含量;通过刺激脑干的 5-HT1B或 5-HT1D受 体抑制三叉神经核的兴奋13。评价曲坦类药物疗效的指标是服药后头痛改善的 患者百分率或服药后头
16、痛缓解的时间14。 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 3 1.2.2 曲坦类药物的分类 很久以来人们就观察到注射 5-HT 可以缓解偏头痛发作的症状,此外偏头 痛患者体内的 5-HT 代谢紊乱,偏头痛发作时血浆中的 5-HT 水平下降,同时尿 中的 5-HT 代谢产物 5-羟基吲哚乙酸增多,说明了偏头痛的病理生理学与 5-HT 有关。正是这些发现促使了第一个曲坦类药物的诞生,1991 年舒马曲坦的上市 使偏头痛急性发作的治疗发生了巨大的改变。此后,很快就出现了第二代曲坦 类药物,目前上市的第二代曲坦类药物共有六种,与舒马曲坦相比它们具有更 强的作用效果和更小的副作用,同时还可以缓解畏
17、光、惧声、恶心等偏头痛的 伴随症状。像抗抑郁药和抗生素一样,不同的个体对不同的曲坦类药物敏感性 不同。15 年的临床试验和动物实验已证实了曲坦类药物的疗效和安全性。曲坦 类已成为中到重度偏头痛和那些对非特异性止痛药无效的轻度发作患者的治疗 标准15。 曲坦类药物都以吲哚环为核心结构。现已上市的曲坦类药物主要有七种, 舒马曲坦由英国葛兰素公司研制,于 1991 年 2 月在荷兰等国上市,是用于治疗 急性偏头痛的首个曲坦类药物,其它已上市的六个曲坦类药物简要介绍如下 16,17,18 1、纳拉曲坦(Naratriptan, Naramig ),由葛兰素公司研制,是第二个上市的 口服曲坦类药物。纳拉
18、曲坦较高的亲脂性使它对 5-HT:受体的亲和性较舒马曲 坦更大,生物利用度更高(60%-70%),半衰期更长,复发率较低。缺点是起效 较慢,作用达峰时间长。 2、佐米曲坦(Zolmitriptan, Zomig ),本品系葛兰素公司最先开发,后转让 给 AstraZeneca 公司,1997 年在英联邦首次上市.本品的作用机制类似于舒马曲 坦,但其亲脂性高,可透过血脑屏障,使生物利用度大为提高;5-HT1 受体激动 作用更强,起效更快(佐米曲坦鼻喷剂 15 分钟内达到最高血药浓度的 40%),并 可维持长时间的血药浓度(约 6 小时)。佐米曲坦崩解片使用方便,反复用药不 产生快速耐药性,不良反
19、应较轻。 3、利扎曲坦(Rizatriptan. Maxalt ),由美国默克公司研制,1998 年 10 月在 荷兰上市的第四个曲坦类药物。本品口服剂型生物利用度约 40%,而作用达峰 时间短至 1 小时,起效快;分多次服用利扎曲坦的总有效率可高达 93%,可用于 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 4 反复发作的偏头痛病人。 4、阿莫曲坦(Almotriptan, Axert ),为西班牙 Pharmacia 公司研制的第五个 上市的曲坦类药物,2001 年 5 月首先被 FDA 批准在美国上市,适用于有无先 兆的急性偏头痛成人患者。本品口服生物利用度为 70%-80%,被吸收后分
20、布广 泛,耐受性良好,多数副作用轻微,可反复和长期使用。 5、夫罗曲坦(Fovatriptan, Migard),系英国 Vanguard 公司研制的第六个获 准上市的曲坦类药物,2001 年 11 月 FDA 批准其在美国上市.该药生物利用度低, 缓解偏头痛急性发作的起效时间不如舒马曲坦快,但它的血浆半衰期长达 26 小 时,治疗偏头痛复发率很低。 6、依利曲坦(Eletriptan, Relpax ),由美国辉瑞公司研制的又一曲坦类药物, 2001 年首先在瑞士等国上市,2002 年 12 月被 FDA 批准在美国上市。本品口服 吸收迅速而均衡,生物利用度为 50%,半衰期为 5 小时,作
21、用达峰时间为 2 小 时。该药似有组织选择性,可较其它同类药物更专一地作用于颅内血管,而对 冠状动脉的活性则稍弱,对心脑血管系统副作用较小;亲酯性比其他现有的曲坦 类药物强,能透过血脑屏障。 除上述已上市的曲坦类药物之外,现在临床前期开发的还有法国 Immunotech 公司的 IS-159(第 II 期)和美国 Lilly 公司的 LY 334370(第 I 期),其 中后者为 5-HT5F 受体激动剂,它可以通过抑制脑硬膜内神经元蛋白外渗而治 疗偏头痛,对血管收缩则无作用,安全性上可能更好。但 Pfizer 公司的 CP- 122288, BMS 公司的 avitriptan 和 BMS-
22、181885 则因疗效或者因其副作用而停止 了继续开发11。 1.2.3 曲坦类药物的发展前景 自 1999 年以来,国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有 4 个产品已进入全球最 畅销处方药 500 强,占了整个偏头痛治疗药物市场 95的份额。但在我国,大 多数偏头痛患者还停留在休息和简单服用止痛药的阶段,或根本没有就诊;基 层医生们太多地给患者使用成瘾性、短期缓解的止痛药,而不是更有效的曲坦 类;我国自己的曲坦类药物开发有限,进口药物价格昂贵(舒马曲坦一片约 60 元人民币) 。这些都是亟待解决的问题。相信随着更廉价曲坦类药物的出现、基 金陵科技学院学士学位论文 第 1 章 绪论 5 层医生认识的
23、提高以及对患者宣传的加强,偏头痛将不再是一个让患者和医生 都头痛的问题。 1.3 夫罗曲坦的研究进展 夫罗曲坦(frovatriptan,1)由Elan Pharm acutrcal Inc研制开发,于2001年11月 由美国FDA批准以其琥珀酸盐(1:1)形式上市,用于有或无先兆偏头痛的急性治疗 12。夫罗曲坦是一种新型抗偏头痛药。夫罗曲坦为选择性5HT1受体激动剂,对 神经元5-HT1D及血管选择性5-HT1B受体有高度的亲和性,对5-HT1A,5- HT1F,5-HT7受体有中等的亲和性,主要作用于脑外动脉和颅内动脉,并抑制这 些血管的过度扩张。夫罗曲坦对心脏功能和血压无影响,也不影响冠
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