第10章中药注射剂.ppt
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1、第10章 中药注射剂,Injections of Chinese herbal medicines,概述 热原 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 注射剂的制备 质量控制 其他 输液剂与血浆代用液 粉针剂 眼用溶液,10.1,概 述,注射剂含义,注射剂/针剂 Injection 药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液和混悬液,以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩溶液,注射剂特点,吸收快、药效迅速 适于不能口服的患者 适于不宜口服的药物 可产生定位作用 局部注射 局部作用 缺点:使用不便,疼痛,工艺复杂,要求高,一定的危险性,发展概况1,1930s 柴胡注射液 1954 武汉制药厂批量生产 1
2、950-1960 板蓝根等 1977 Ch.P. 23个品种 2000 Ch.P. 第一个冻干粉针 2005,注射用双黄连 Ch.P.2000(1) P503 Ch.P.2005,发展概况2,制备工艺 新技术的应用 膜分离技术 大孔树脂技术 质量控制 指纹图谱的实施 SFDA 关于印发中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)的通知 2000.8.15 中药注射剂到2004年底必须实行指纹图谱标准管理,分 类,按分散体系 溶液型 水溶液:常用 油溶液:一般仅供肌内注射 混悬液型 乳浊液型 固体粉末型(粉针),按给药途径,静脉注射:注射量大 非静脉注射 皮内:表皮与真皮之间 0.2mL以下 皮下:
3、真皮与肌肉之间 1-2mL 肌内:肌肉组织 5mL以下 脊椎腔: 10mL以下 不得有任何微粒/水溶液 不得添加抑菌剂 pH5.0-8.0,质量要求,无菌 无热原 澄明度 pH值:与体液接近 渗透压:等渗/张 安全性 稳定性 其他:鞣质/蛋白质等,10.2,热原 Pyrogen,含义与组成,广义 能引起恒温动物体温异常升高的物质 狭义 微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质,内毒素 组成 磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 因菌种不同而变化 G-杆菌最强 G+球菌最弱,基本性质,水溶性 不挥发 耐热:180 /3-4h;250 /30-45min 滤过性:1-5nm 可吸附性
4、: 可被强酸、强碱、氧化剂破坏,污染途径,原辅料 溶剂 原辅料 生产器具设备 制备过程与环境 使用过程 注射器具等污染,除去方法,除去液体中热原 吸附:活性碳 离子交换:阴离子交换树脂 凝胶滤过(分子筛滤过):小分子被阻滞 超滤: 反渗透法,活性碳,除热原 0.1-0.5% (+硅藻土增效) 煮沸,搅拌15min 脱色 助滤 注意对药液中成分的吸附,除去容器上热原,高温法 180 / 2h 250 / 30min 酸碱破坏 强酸、强碱 洗液 重铬酸钾+浓硫酸,检查方法,化学方法:无 无恒定的MW,无法得到标准对照品 生物测定法:常用 家兔致热实验法:药典法定方法 一定剂量的药品,iv 规定时间
5、内家兔体温变化 灵敏度:0.001ug内毒素,鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL) test,原理 鲎试剂 + 细菌内毒素 凝聚反应 鲎试剂:东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 其中有能被内毒素激活的凝固酶原/蛋白原 方法敏感 灵敏度:0.0001ug内毒素 对G-以外的内毒素不敏感,10.3,注射剂的溶剂,注射溶剂,水 质量要求 制备 贮存 注射用油 其他溶剂,注射用水质量要求,蒸馏水 pH值 氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、氨盐等 二氧化碳、 易氧化物、 不挥发物 重金属等 热原,原水的预处理,滤过吸附 砂滤、活性炭等 凝聚澄清 明矾 硫酸铝 碱式氯化铝 石灰
6、高锰酸钾 石灰pH8+1%高锰酸钾(1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 除去Ca2+ Mg2+ HCO3- 降低水硬度,石灰高锰酸钾法,酸性时 2KMnO4 + 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5O + 3H2O 对树脂交换不利,故加石灰使成碱性反应 中/弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 + 2KOH + 3O 还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 + K2SO4 + KOH + 2H2SO4,原水的净化,离子交换 阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3-Na+ 阴离子交换树脂 R-
7、N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl- 混合床:阳离子树脂排在首位 水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低 电渗析 依靠外场使水中离子发生迁移,并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化 不适于不带电荷的杂质 经济 常与离子交换法联用,注射用水的制备,蒸馏法 Ch. P. 塔式蒸馏水器 常用 亭式蒸馏水器 效率低 多效蒸馏水器 高效节能,列管式多效蒸馏水机,塔式蒸馏水器,注射用水的制备,反渗透法/逆渗透(Reverse Osmosist, RO) 反渗透/逆渗透,是用足够的压力使溶液中的溶剂(通常指水)通过反渗透膜(或称半透膜)分离出来,因为它和自然渗透的方向相反 196
8、0年代发展起来的一项高新膜分离技术,它能有效去除水中的杂质 广泛应用于海水或苦咸水淡化,医药用纯水,食品饮用纯水及生物工程 耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便,渗透与反渗透,水分子扩散经过半透膜进入浓溶液侧以平衡溶液的离子强度,施加超过渗透压的反向压力,注射用水的制备,综合法 电渗析 离子交换 多效蒸馏水器,注射用水的保存,80以上保温 65以上保温循环 4以下贮存 可灭菌注射剂使用的注射用水在80以上保温下的贮存时间不宜超过12小时,录像,药用纯水制备/离子交换柱 注射用水制备,注射用油,水不溶性药物 要求缓慢释放而呈长效作用者 麻油、茶油、花生油、玉米油等,注射用油,质量要求
9、对人体无害、能被肌体吸收代谢 无异味、无酸败 色泽:不得深于黄色6号标准比色液 10 时应保持澄明 皂化值:185-200 碘值:79-128 酸值:不大于0.56,注射用油质量指标,其他注射用溶剂,乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇,10.4,注射剂的附加剂,增加主药溶解度:增溶剂/助溶剂,聚山梨酯-80(TWEEN-80) 0.5-1% 有降压作用和轻微溶血作用 配伍禁忌:有机醇类抑菌剂/酚性成分等 胆汁 0.5-1% pH6.5以上稳定 甘油 15-20%作溶剂,帮助混悬与乳化:混悬剂/乳化剂,Tween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类 Span-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 Pluroni
10、c F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 Lecithin 卵磷脂 Soybean lecithin 豆磷脂,防止氧化,抗氧剂 惰性气体 N2 CO2 金属络合剂 EDTA/EDTA-Na2 0.03-0.05%,抗氧剂,还原剂 氧化电势比主药低,先与氧作用,而保持药物稳定。 水溶性抗氧剂 亚硫酸氢钠NaHSO3、焦亚硫酸钠Na2S2O5 、亚硫酸钠Na2SO3 、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠Na2S2O3 、抗坏血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二钠(EDTA-Na2)、磷酸、枸橼酸等。 油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)、去甲双氢愈创木酸(CDGA)、生育酚(
11、Vitamin E)等。,抑菌剂,防止制备过程和使用过程中微生物污染 多剂量注射剂、无菌操作法制备者 静脉注射剂/脊椎腔注射剂不得加入,常用抑菌剂,调节pH,一般要求 pH4.0-9.0 酸 碱 缓冲液,减轻疼痛,苯甲醇 1-2%,兼抑菌,吸收差,产生硬块,影响吸收 盐酸普鲁卡因 0.2-1%,作用时间短,有过敏反应 三氯叔丁醇 0.3-1%,兼抑菌 盐酸利多卡因 0.2-0.5%,止痛作用较强、持久,过敏反应率低,调节渗透压,正常人血浆渗透压 7.4 atm ? kPa,等渗溶液,与血浆渗透压相等的溶液 0.9%NaCl溶液 5%葡萄糖溶液,冰点降低数据法,血浆冰点-0.52 W=(0.52
12、-a)/b W 配成等渗所需加入调节剂的量 a 调整前溶液的冰点下降度 b 等渗调节剂1%(g/ml)溶液的冰点下降度 实例Page247-248,氯化钠等渗当量法,氯化钠等渗当量E 1g药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数 X=0.009V-G1E1-G2E2- X Vml药液中应加氯化钠的克数 G 药液中溶质的克数 E G的氯化钠等渗当量,等渗与等张,等渗 与血浆渗透压相等 物理化学概念,等张 与红细胞膜张力相等 生物学概念,10.5 注射剂制备,印字 包装,配液,灭菌,灌封,滤过,附加剂,药物,溶剂,质检,圆口,切割,干燥,安瓿,工艺关键1:提取、分离、精制,水提醇沉(水醇法) 醇沉水提
13、(醇水法) 蒸馏 双提法 蒸馏法+水醇法 超滤 用于分子分离的膜滤过方法,水提醇沉(水醇法),利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离 不同浓度的乙醇沉淀的物质 乙醇浓度(%) 可沉淀的物质 5060 淀粉等 75 蛋白质等 80 蛋白质,多糖,无机盐等,醇沉水提(醇水法),乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出,同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。 乙醇浓度与相关成分提取的关系 乙醇浓度(%) 能提出的成分 90 挥发油,树脂, 7080 生物碱盐及部分生物碱 6070 苷类 45 鞣质 2035 水溶性成分,蒸馏,有效成分为挥发油或其它挥发性成分,超临界
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