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1、病理生理学讲稿授课教师职 称学时赵小玉副教授2学时第十六章肝功能不全一、肝性脑病的概念、分类及分期 (一)概念 肝性脑病(hepatic encephalopathy)是由于急性或慢性肝功能不全,使大量毒性代谢产物在血循环中堆积,临床上出现一系列神经精神症状,最终出现肝性昏迷。这种继发于严重肝病的神经精神综合征,称为肝性脑病。 (二)分类内源性肝性脑病和外源性肝性脑病: (三)分期 临床上根据肝性脑病症状的轻重进行分期,即意识障碍程度、神经系统症状和脑电图的变化,将肝性脑病分为四期。各期的主要特点见表。表16-7 肝性脑病各期特点及临床表现如下图: 图16-6 肝性脑病分期二、肝性脑病的发病机
2、制 不能被机体有效清除的代谢毒物和通过分流未经肝脏处理的毒性物质,进入体循环导致中枢神经系统的功能紊乱。 病理生理基础:肝功能衰竭和门腔静脉之间侧支循环的建立。 (一)氨中毒学说 根据:临床上6080的肝硬化和肝性脑病患者可检测到血氨增高,经降血氨治疗后,其肝性脑病的症状明显得到缓解,表明血氨增高对肝性脑病的发生发展起十分重要作用。图16-7:正常人血氨的来源和去路 鸟氨酸循环:图168肝脏合成尿素的鸟氨酸循环OCT:鸟氨酸氨基甲酰转移酶 CPS:氨基甲酰磷酸合成酶 1.血氨增高的原因 (1)血氨清除不足: 鸟氨酸循环障碍 ATP 酶受损 底物缺乏 门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环 (2)血氨
3、生成增多: 肠黏膜淤血、水肿,菌群活跃 上消化道出血 合并肾衰弥散至肠道的尿素 肌肉产氨 2.氨对脑的毒性作用 (1)干扰脑细胞的能量代谢:氨抑制丙酮酸脱羧酶的活性,使乙酰CoA生成减少,影响三羧酸循环的正常进行;与-酮戊二酸结合,生成谷氨酸,同时又使还原型辅酶(NADH)转变为NAD+,消耗大量-酮戊二酸和还原型辅酶(NADH),造成ATP产生不足;氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程中又消耗大量的ATP (2)脑内神经递质的改变:兴奋性(谷氨酸、乙酰胆碱)减少; 抑制性(谷氨酰胺、g氨基丁酸)增多 (3)对神经细胞膜有抑制作用:干扰神经细胞膜上的Na+-K+-ATP酶的活性,与K+有竞争作用,
4、影响Na+、K+在神经细胞膜上的正常分布,干扰神经传导活动。 (二)假性神经递质学说 1.假性神经递质(false neurotransmitter) 定义:结构与正常神经递质极为相似,能与正常神经递质竞争结合同一受体,但缺乏或具有极弱的传递信号的能力,这样的一类由芳香族氨基酸代谢产生的物质如苯乙醇胺和羟苯乙醇胺,就称为假性神经递质。图16-10 正常及假性神经递质的结构2.假型神经递质的来源: 食物中的芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸,在肠道细菌氨基酸脱羧酶的作用下分别生成苯乙胺和酪胺,在肝功能障碍时未被降解,进入体循环。 3.假性神经递质的致病作用假性神经递质增多 竞争性地取代甲肾上腺素和多
5、巴胺 生理作用较正常神经递质弱得多 网状结构上行激动系统功能障碍 机体昏睡、昏迷。 (三) 血浆氨基酸失衡学说 1.氨基酸失衡的原因 正常情况下,血浆中支链氨基酸(BCAA)(缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)与芳香族氨基酸(AAA)(苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)的比值接近33.5,肝功能障碍时,两者比值可降至0.61.2。原因:胰岛素与胰高血糖素的比值下降 机体(肌肉和肝脏)分解代谢增强 大量芳香族氨基酸释放入血(肝脏分解能力降低) 血浆芳香族氨基酸含量增高; 胰岛素增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和利用 血浆中支链氨基酸含量下降。 2.芳香族氨基酸增多的毒性作用 香族氨基酸和支链氨基酸均为电
6、中性氨基酸,两者借助同一种载体通过血脑屏障。当血浆中BCAA/AAA比值下降时,则AAA竞争进入脑组织增多。苯丙氨酸、酪氨酸在脑内经脱羧酶和羟化酶的作用下,分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺,造成脑内这些假性神经递质明显增多,从而干扰正常神经递质的功能。 色氨酸在羟化酶和脱羧酶的作用下,生成大量的5羟色胺(5-HT)。5-HT使中枢神经系统中重要的抑制性神经递质,能抑制酪氨酸转变为多巴胺;同时5-HT也可作为假性神经递质被肾上腺素能神经元摄取、储存、释放,干扰脑细胞的功能。(四)-氨基丁酸学说 1.-氨基丁酸增高 血中-氨基丁酸(-aminobutyric acid ,GABA)主要来源于肠道,由谷
7、氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。 2.GABA毒性作用 GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。 GABA与突触后神经元的特异性GABA受体结合氯离子通道开放氯离子进入神经细胞的静息电位处于超极化状态突触后抑制肝性脑病。举例:许多蛋白质和脂肪的代谢产物如硫醇、短链脂肪酸、酚等对肝性脑病的发生、发展也有一定作用。三、肝性脑病发生的常见诱因 (一)消化道出血食管下端和胃底部静脉曲张发生上消化道出血。 (二)碱中毒呼吸性和代谢性碱中毒促进氨的生成与吸收。 (三)感染细菌及其毒素加重肝实质损伤。 (四)肾功能障碍血中有毒物质增多。 (五)高蛋白饮食蛋白被肠道细菌分解,产生大量氨及有毒物质。 (六)
8、镇静剂安定及巴比妥类镇静药。四、肝性脑病防治的病理生理基础 (一)消除诱因 1. 预防消化道出血 2.控制蛋白质的摄入 3.纠正碱中毒 4.防治便秘减少肠道有毒物质吸收入血。 (二)针对肝性脑病发病机制的治疗 1.降低血氨抗菌素,以抑制肠道菌群繁殖;口服乳果糖来酸化肠道用谷氨酸和精氨酸降低血氨浓度。 2.应用左旋多巴取代假性神经递质,使神经系统功能恢复正常。 3.支链氨基酸口服或肌注纠正氨基酸失衡。 4.苯二氮卓受体拮抗剂可阻断GABA的毒性作用。五、肝肾综合症一、定义及分类 急、慢性肝功不全患者,在缺乏其他已知肾功衰竭病因的临床、实验室及形态学证据的情况下,可发生一种原因不明的肾功衰竭。表现
9、为少尿、无尿、氮质血症等,将这种继发于严重肝病的肾功衰竭称为肝肾综合征。分类: 功能性肝肾综合征(functional hepatorenal syndrome) 以严重的肾脏低灌流为特征,肾脏仍保留一些浓缩功能,尿中几乎不含钠。一旦肾灌流量恢复,则肾功能迅速恢复。器质性肝肾综合征(parenchymal hepatorenal syndrome)。器质性肝肾综合征,其主要病理变化是肾小管坏死,机制可能与内毒素血症有关。二、肝肾综合征的发生机制 (一)有效循环血容量减少 严重肝功能不全患者,常合并腹水、消化道出血及感染,使有效循环血量下降,肾灌注量减少,肾小球毛细血管血压降低,导致肾小球有效滤
10、过压降低而发生少尿。 (二)血管活性物质的作用 1.交感神经系统活动增强 2.肾素血管紧张素醛固酮系统活性增强 3.激肽释放酶激肽系统活性降低 4.前列腺素类与血栓素A2平衡失调 5.假性神经递质蓄积 6.内毒素血症三、防治原则 (一)改善肾血流 1.应用扩血管药物 2.应用抑制肾素分泌药 3.应用八肽升压素4.抗内毒素治疗 (二)肾功能障碍的治疗 积极纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱。 严格控制蛋白质摄入量。 病情严重者应用人工透析治疗。小 结 各种致肝损害因素作用于肝脏后,一方面可引起肝脏组织变性、坏死、肝纤维化及肝硬化等结构的改变,另一方面还能导致肝脏的合成、分泌、排泄、生物转化及免疫等多种
11、功能障碍,出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、顽固性腹水及肝性脑病等一系列临床综合征,称为肝功能不全。肝纤维化的发病机制是十分复杂的病理过程,主要由于肝细胞外基质合成增多而降解减少,使细胞外基质大量沉积所致。肝星形细胞在肝纤维化的发生发展过程中起重要作用。若肝纤维化持续发展,最终导致肝硬化。肝性脑病是肝功能不全的最严重并发症,也是最常见的死亡原因,临床出现一系列神经精神症状。其发病机制迄今尚未完全阐明,目前提出氨中毒、假性神经递质、氨基酸失衡及-氨基丁酸等多种学说。肝肾综合征是肝功能不全独特的综合征,亦是一种极为严重的并发症,发病率较高。其发生机制主要与肝病时有效循环血量减少和肾血管收缩所致肾灌注量不足关系密切。复习思考题1、肝功能不全综合征时机体有哪些功能和代谢变化?2、请说明肝星形细胞在肝纤维化发生发展中的作用。3、请说明氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说及-氨基丁酸学说在肝性脑病发病中的作用。4、请说明肝肾综合征的主要发病机制。5
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