IVF-ET中促性腺激素释放激素激动剂的超促排卵应用与 ... - 生殖与避孕.pdf

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1、-403- 第32 卷第6 期Vol.32, No.6 2012 年6月Jun. 2012 生 殖 与 避 孕 Reproduction 体外受精-胚胎移植(IVF-ET); 超促排卵; 剂量研究 中图分类号: R711.6文献标识码: A 文章编号: 0253-357X(2012)06-0403-05 通讯作者: 匡延平; Tel/Fax: +86+21-53078108; E-mail: 控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation, COH)COH)是体外受精 - 胚胎移植(in vitro fertilization and embryo t

2、ransfer, IVF-ET)技术中重要的组成部分。 全世界首例试管婴儿 Louis Brown 是通过自然周期 IVF受孕诞生的, 然而自然周期多为单卵泡发育, 治 疗效率低, 周期可控性差。为了获取足够数量及高 质量的有效胚胎, 人们从20世纪70年代起就开始不 断探索行之有效的超促排卵方案。克罗米芬 (clomiphene, CC)、人绝经期尿促性腺激素(hMG)、 人促卵泡激素(FSH)、高纯度人促卵泡激素(HP- FSH) 和重组人促卵泡激素(r-hFSH)等都是重要的促 排卵药物, 然而这些药物在促排卵过程中, 易出现早 发黄体生成素(LH)峰, 导致提早排卵及卵泡黄素化。 促性

3、腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)的出现改善了这种情况, 联 合促性腺激素(gonadotropin, Gn)超促排卵能有效抑 制内源性 LH 峰提早出现, 改善卵子质量, 因此 GnRH-a受到越来越多的重视, 并广泛应用于临床促 排卵治疗。 1 GnRH-a研究概况 1.1 GnRH-a 的结构特点 促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)是下丘脑内侧基底部弓状核神经细 胞合成分泌的十肽激素, 通过下丘脑-垂体门脉循环 至腺垂体, 与垂体前叶促性腺激素细胞

4、上的特异跨 膜受体结合, 促进垂体合成与分泌 FSH 和 LH。 GnRH-a 是改变 GnRH 的 6 位、10 位氨基酸后, 人 工合成的九肽或十肽化合物。通常6位甘氨酸被疏 水亲脂性的右旋氨酸替代, 10位甘氨酸氨基被乙基 酰胺替换, 使得GnRH-a对GnRH受体具有高度亲和 力, 稳定性相对天然GnRH提高了100200倍, 同时 具有更长的半衰期。 1.2 GnRH-a 的作用机制 GnRH-a早期作用与GnRH相似, 与GnRH受体 -404- 结合后, 受体发生二聚体化, 随后启动一系列细胞内 级联反应, 使促性腺激素细胞合成分泌大量 FSH 和 LH, 即突破效应(flare

5、 up)。GnRH-a 发展早期就是 利用这个原理治疗无排卵性不孕症。 后来动物实验 显示1, GnRH-a 同时具有抑制性腺的功能。持续非 脉冲式给药后, 由于GnRH-a具有较长半衰期, 一段 时间之后仍有较多GnRH-a存在, 使得被吞饮入细胞 的受体二聚体倾向维持入胞状态而无法出胞, 因此胞 膜上 GnRH 受体数量减少, 即降调节。降调节使得 没有足够数量的受体对随后释放的GnRH起反应, 从 而导致可逆性低促性腺激素性功能减退状态, 引起血 清促性腺激素水平降低, 卵巢甾体激素的合成和卵泡 发育受到抑制, 达到垂体脱敏的状态, 也称“药物 去势”或“药物性垂体切除” 。利用这种作用

6、机 制, 临床上 GnRH-a 被常规应用于乳腺癌、转移性 前列腺癌、中枢性性早熟、子宫内膜异位症、子 宫肌瘤等治疗2。自从1984年报道了布舍瑞林应用 在IVF-ET中的超促排卵后, GnRH-a联合外源性Gn 开始广泛应用于控制性超促排卵。 1.3 GnRH-a 的剂型与用法 GnRH-a 有长效缓释与短效2种剂型3, 长效缓 释制剂多通过肌肉或皮下注射给药, 短效制剂主要通 过皮下或喷鼻的方式给药。喷鼻给药对于 GnRH-a 的吸收有很大的个体波动, 皮下注射因效果稳定常作 为首选的给药方式。 临床医生在选择喷鼻或皮下注 射的给药途径时, 应权衡舒适性和药效的稳定性。 目前被认可并投入临

7、床使用的 GnRH-a 主要 有3: 曲普瑞林(Triptorelin, 商品名: 达必佳, 达菲林)、 布舍瑞林(Buserelin)、 亮丙瑞林(Leuprorelin, 商品名: 抑那通)、戈舍瑞林(Goserelin, 商品名: 诺雷德)、 那法瑞林(Nafarelin)、组胺瑞林(Histrelin)、德舍瑞 林(Deslorelin)。最初应用于IVF-ET的GnRH-a主要 为布舍瑞林, 现曲普瑞林、亮丙瑞林作为常规应用, 组胺瑞林、德舍瑞林几乎不在 IVF-ET 中使用, 戈 舍瑞林通常用于子宫内膜异位症的患者 IVF-ET 前 的降调节预处理。 2 GnRH-a在控制性超促排

8、卵中的应用及 剂量 GnRH-a 联合外源性 Gn 的促排卵方案主要有: 长方案、短方案、超长方案、超短方案等; 另外 GnRH-a 还可替代 hCG 诱发排卵。 2.1 长方案 长方案促排卵对于卵巢储备正常的患者应用最 为广泛。 GnRH-a可于卵泡期或黄体期启动, 通常于 前一月经的黄体中期使用, 用药 1014 d 后达到降 调节作用, 此时机体处于促性腺激素性功能减退状态, 随后卵泡的募集与发育完全依靠外源性 Gn。根据 GnRH-a剂型不同, 又可分为短效制剂长方案、长效 制剂长方案。 有研究表明3, 长效制剂与短效制剂促 排卵结局无明显差异。短效GnRH-a用药灵活, 能根 据降调

9、程度调整用量, 垂体功能恢复快, 但作用时间 短, 需每日注射维持有效浓度, 增加患者反复用药的 痛苦。 长效GnRH-a单次给药用法简单, 患者痛苦小, 依从性好, 同时血药浓度稳定。但容易造成垂体过 度抑制, 增加后期 Gn 用量, 延长促排卵时间。 2.1.1 短效制剂长方案 前一月经周期黄体中期开 始, 每日注射短效GnRH-a, 降调节14 d后, 即下一月 经周期35 d起, 加用hMG或FSH促排卵直至诱发 排卵日停用。短效 GnRH-a 的常规剂量为 0.1 mg/d, Janssens 研究显示4, 0.015 mg/d 剂量 GnRH-a 即可 抑制垂体, 防止早发 LH

10、峰, 然而综合评估促排卵结 局后认为, 0.015 mg/d 虽为有效低剂量, 但不作为 IVF-ET常规使用, 而0.05 mg/d短效GnRH-a用于促 排卵能获得与 0.1 mg/d 相近的促排卵结局。Ku 等 使用 0.033 mg/d、0.025 mg/d 剂量短效 GnRH-a 降 调节5, 其Gn用量、获卵数、临床妊娠率与0.05 mg/d 相比无显著性差异。Cambiaghi等使用 0.1 mg短效 曲普瑞林隔日注射6, 能够同样有效抑制早发LH峰, 与每日给药促排卵结局无显著差异, 同时能够减少注 射次数, 减轻患者频繁用药痛苦。 2.1.2 长效制剂长方案 前一月经周期黄体

11、中期单 次注射长效 GnRH-a, 下一月经周期 37 d 起给予 hMG或FSH每日注射直至诱发排卵日。长效GnRH-a 多为 3.75 mg/ 支, 多项研究表明7-9, 半量 GnRH-a (1.871.88 mg)降调节效果与全量GnRH-a无显著差 异, 同时可获得更多的成熟卵子、优质胚胎数及较 高的累积妊娠率。1.25 mg长效GnRH-a同样被认为 既能达到降调节效果, 又可获得高质量卵子10-12。 叶贵丹等研究表明13, 长效曲普瑞林剂量降至 1 mg 也可达到希望的降调节效果。0.94 mg长效GnRH-a 虽然正常受精率略低, 但最终妊娠率无明显差异14。 倪亚莉比较了1

12、.3 mg、1.1 mg、0.9 mg剂量GnRH-a -405- 醇(E2)而言, LH水平(0. 5 IU/L)对于Gn启动时机的 判断更具临床意义。 2.4 超短方案 也超短方案通常于卵泡早期(月经周期第 2 日) 连续3 d给予GnRH-a, 利用突破作用刺激内源性Gn 启动卵泡募集, 使用GnRH-a第2日起给予外源性Gn 控制超促排卵直到注射 hCG 日。由于早期 Gn急剧 释放, 导致LH水平升高, 卵巢雄激素释放, 卵泡早期 黄素化, 使得卵子质量下降, 从而导致妊娠率降低。 Berker 等观察到23, 使用 0.04 mg, bid给药的超短方 案, 其促排卵时间、Gn使用

13、量均高于微剂量短方案, 但妊娠率仍低于短方案。因此超短方案不作为常规 使用, 对于卵巢反应差或短方案促排卵效果不佳者, 可予以尝试。 2.5 诱发排卵 hCG与LH有高度同源性, 因此能够模拟自然周 期中 LH 峰, 利用这种特性, 在促排卵周期中一般使 用 hCG 诱发排卵。然而, hCG 半衰期长, 注射后作 用可持续6 d, 容易导致卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)的发生。在 90 年 代早期, 人们就已经发现单剂量GnRH-a足以诱发内 源性LH 峰, 使得卵泡最终成熟并排卵。LH 水平在 GnRH-a注射后412 h

14、升高, 持续2434 h后下降至基 线水平, 半衰期短, 因此能够降低OHSS的发生率。 然而GnRH-a诱发排卵容易导致黄体支持不足, 使得妊娠率降低而流产率升高。Engmann和他的同 事针对 GnRH-a 诱发排卵后期黄体支持的研究观察 到24,25, 肌注黄体酮75 mg/d可使血清孕酮20 pg/ml, 皮下注射大剂量雌激素达0.4 mg, 必要时联合口服 微粒化雌激素, 可维持血清雌激素 200 pg/ml。对 于GnRH-a诱发日血清E24 000 pg/ml者, 后期给予 该雌孕激素方案黄体支持, 种植率和继续妊娠率与 hCG 诱发排卵结局相似。而 GnRH-a 诱发日血清 E

15、2 4 000 pg/ml者, 予 1 mg GnRH-a 联合1 000 IU hCG诱发排卵, 种植率和临床妊娠率均高于单独使用 GnRH-a。 另外, 超促排卵后期高水平甾体激素具有胚胎 毒性, 易使内膜容受性改变, 导致新鲜移植胚胎的种 植率下降。Garcia-Velasco 等提出26, GnRH-a 诱发 排卵后将卵子或胚胎玻璃化冷冻, 解冻后进行自然周 期移植, 不仅能够避免OHSS的发生, 同时能改善胚 对 35 岁以下、卵巢功能良好的患者的降调效果显 示15, 0.9 mg剂量 GnRH-a 可提高继续妊娠率, 并可 降低医药费。匡延平研究认为16, 0.34 mg长效GnR

16、H-a 降调节后期加用 CC 可有效抑制早发 LH 峰。 2.2 短方案 短方案通常于月经周期第2日起启动GnRH-a, 第 3 日启动 Gn 至诱发排卵日停药。促排卵前期由 于 GnRH-a 的骤发作用, 使得内源性 Gn 迅速分泌, 与外源性 Gn 同时作用, 启动卵泡募集。卵泡发育 成熟一般需要 12 d 左右, 因此 GnRH-a 有充足时间 使垂体脱敏。垂体脱敏后内源性 Gn 分泌受抑制, 因此促排卵后期仅由外源性 Gn刺激卵泡发育、成 熟。有研究将布舍瑞林 0.20.3 mg/d低剂量短方案 与长方案比较后观察到17, 长方案临床妊娠率和活 胎分娩率均高于短方案, 然而长方案的降调

17、节作用不 适用于卵巢反应差者, 低剂量短方案利用GnRH-a的 突破作用能提高卵巢反应性, 改善卵巢低反应患者的 临床结局, 因此短方案多适用于卵巢反应差的患者。 Chung 等18在避孕药(oral contraceptive pill, OCP)预处理14 d后, 单独使用GnRH-a而不添加外 源性Gn进行促排卵, 以探究小剂量GnRH-a对于卵 巢反应正常患者能否诱发多卵泡发育。结果显示, 0.04 mg微剂量GnRH-a亮丙瑞林, bid, 皮下注射, 使 得Gn水平升高并维持2448 h, 虽然持续时间短暂, 但足以支持多卵泡发育, 虽不能充分抑制垂体, 但却 足以有效预防早发 L

18、H 峰。 2.3 超长方案 子宫内膜异位症患者中 40% 合并不孕症, 其 不孕原因复杂, 主要与异位内膜产生多种有害因子 造成的解剖结构异常及盆腔微环境改变有关。超 长方案主要应用于子宫内膜异位的不孕症患者, 通 过抑制垂体减少性激素分泌, 造成暂时性低雌激素 状态。研究表明19,20, 在IVF促排卵前给予GnRH-a 降调节治疗36个周期, 可提高子宫内膜异位症患 者临床妊娠率。超长方案 GnRH-a 常规剂量为每 周期 3.75 mg, 降调节 36 个周期费用高, 时间长, 给患者造成经济心理双重负担。有研究 21 将 GnRH-a 减量至 1.8 mg降调节 2 个周期, 可得到与

19、 传统方案相同的治疗结局。La 等观察到22, 长方 案降调节后促排卵开始时间不宜过早, 延迟 Gn启 动时间能得到更多的卵子和胚胎数。而相对雌二 -406- 胎种植率, 移植后不需要黄体支持, 是一种简单、 安 全、有效的方案。 3 结论 GnRH-a 是 IVF-ET 技术中的重要用药,与传统 促排卵方案比较, GnRH-a 联合 Gn 的促排卵方案能 够改善卵泡募集与生长发育同步化, 预防早发LH峰, 降低周期取消率, 同时防止卵泡过早黄素化, 改善卵 子质量, 提高妊娠率。然而, 使用 GnRH-a 易刺激 卵巢囊肿形成, 通常认为, 使用 OCP 预处理可以减 少卵巢囊肿。Bozda

20、g 等观察到27, 使用 OCP 预处 理对于卵巢反应良好的患者不会影响其妊娠率, 更值 得关注的是, 对于卵巢低反应患者, OCP可改善卵巢 反应性, 并有较好的获卵率及胚胎质量。另外 GnRH-a降调节后, 每个治疗周期Gn总量增加, 费用 高, 促排卵时间长, 垂体抑制过深时容易导致黄体功 能不全, 需要黄体支持。同时, GnRH-a 还有影响雌 激素的合成等直接抑制性腺激素的作用, 进而影响卵 母细胞数量和质量, 降低妊娠率。因此, 探究既能 有效降调抑制LH峰的提前出现, 又不致使垂体过度 抑制的长效GnRH-a最小有效剂量, 对于促排卵有重 要意义。 参考文献: 1 Corbin

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38、otropin-releasing Hormone Agonist for Controlled Ovarian Hyperstimu- lation and Dose-finding Study in In Vitro Fertilization-Embryo Transfer Hong-yuan GAO1,2, Yan-ping KUANG2 ( 1.Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200025 ) ( 2.Shanghai Ninth Peoples Hospital Affiliated Shang

39、hai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, 200011 ) 【ABSTRACT】 Gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRH-a) is one of the most effective drugs used for controlled ovarian hyperstimulation (COH) in in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET). The early “flare up” of GnRH-a can stimu

40、late the sharp release of endogenous gonadotropins. Continuous administration of GnRH-a caused reversibly block of pituitary function and low level of endogenous gonadotropin, which is the so-called down-regulation. Therefore, GnRH agonist protocol with exogenous gonadotropins can prevent a luteiniz

41、ing hor- mone surge, premature oocyte maturation and luteinization. In addition, GnRH-a triggering which can take the place of hCG triggering leads to a significant reduction of OHSS rate. To explore the effective low dose of GnRH-a which can prevent a LH surge without excessive pituitary desensitization has a critical role for COH. Key words: Gonadotropin-releasing hormone agonist(GnRH-a); in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET); controlled ovarian hyperstimulation (COH)