医用胶粘剂的研究进展.pdf
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1、收稿日期: 2000 - 03 - 06 !通信联系人 作者简介: 陈子达 (1975 - ) , 男, 广东广州市人, 1998 年毕业于中国暨南大学化学系食品科学工程专业, 现正在暨南大学生物医学工程研究所 攻读硕士学位, 研究方向: 生物材料。 医用胶粘剂的研究进展 陈子达, 李玲!, 邹翰 (暨南大学生物医学工程研究所,广东 广州 510632) 摘要:随着医用胶粘剂研究的迅速发展, 其研究内容和应用范围越来越广泛。本文将对医用胶粘剂的粘合机理、 分类、 用 途、 研究进展及发展前景等几个方面进行综述。 关键词:医用胶粘剂; 组织胶粘剂; 医用压敏胶; !- 氰基丙烯酸酯; 血纤蛋白;
2、 粘合; 止血 中图分类号:TO 437+.9 文献标识码:A 文章编号: 1001 - 0017 (2001) 01 - 0021 - 04 The Research Development of Medical Adhesives CHEN Zi - da, LI Ling and ZOU Han (Institute of Biomedical Engineering, Jinan Uniuersity, Guangzhou 510632, China) Abstract: MedicaI adhesives have been studied for Iong time by more
3、 and more peopIe.The deveIopment is guick and the appIication fieId is getting wider and wider.In this papaer, the congIutinant mechanisms of adhesives are introduced.And their types, uses and research deveIopments are described in detaiIs.Subsegent- Iy, the paper makes a prospect for the research a
4、nd deveIopment. Key words: medicaI adhesive; tissue adhesive; medicaI press- sensitive tape; cyanoacryIate; fibrin; congIutination; hemostasis 前言 据统计, 世界上每年要做 400 万例以上的外科 手术。传统上采用手术缝合线和纤维来缝合手术伤 口, 由于空气和体液渗漏所造成的并发症是常见的, 严重的甚至会造成对病人生命的危害, 显然, 这并不 是最佳的处理创伤愈合的方法。1959 年美国 EAST- MAN KODAK 公司首次推出!- 氰基丙烯酸酯快
5、速 胶粘剂 Eastman 910, 用于粘合皮肤和止血。随后以 !- 氰基丙酸酯为主体的这类 “瞬间胶粘剂” 便快速 发展起来, 它的瞬间粘合能力, 尤其是粘合人体组织 的能力受到医学界的青睐 1 , 并推动了发展各种医 用胶粘剂的热潮。美、 日、 俄、 德等国的研究进行较 早, 现已发展得较为成熟, 例如由美国出品的牌号为 AU- CRYLATE (主要成分为!- 氰基丙烯酸正/异丁 酯) 、 由德国出品牌号为 HSTOACRYL BLUE (主体胶 为!- 氰基丙烯酸正丁酯) 、 由加拿大出品的牌号为 PERIACRYL。我国 1962 年起开始研究和生产医用 胶粘剂, 迄今为止, 主要
6、品种有!- 氰基丙烯酸乙 酯、 丁酯、 异丁酯等, 用作替代外科手术缝合及组织 粘结, 在北京、 上海、 天津、 南京、 西安等地医院均有 临床应用 2 。随着医用高分子材料和临床技术的发 展, 医用胶粘剂已由一种发展到几十种类型, 由!- 氰基丙烯酸酯扩大到其他高分子化合物和天然高分 子, 如血纤蛋白、 聚氨酸、 丙烯酸酯等, 它们在医学上 作为皮肤、 血管、 脏器和止血粘合材料而得到广泛应 用。 1医用胶粘剂的粘合机理 3 当两个固体表面被一薄层液体分开并且两个固 体表面又被液体层很好地润湿时, 就会发生粘合 (一 种分子水平的粘合) 。这是由于液体进入了固体表 面的小缝隙, 将其 “锁住
7、” 之故。生物组织充分地具 有这种粘合条件。!- 氰基丙烯酸酯作为高度流动 的液体, 进入组织的孔隙中, 聚合而固化。当然粘合 强度依赖于组织形态及粘合材料的力学性质。胶粘 剂与其底物质 (生物组织或聚合物) 发生化学反应而 粘合, 称为初级化学键粘合。初级化学键粘合, 在医 学应用中包括三种类型: 烷基!- 氰基丙烯酸酯类、 聚氨酯类、 环氧树脂类。天然胶粘剂中, 茗荷介胶粘 剂 (茗荷介是一种贝属动物, 由它制得的胶粘剂具有 合成聚合物胶粘剂的特性) 能快速聚合, 在同样条件 12化化化化化化化化化化化化化化学学学学学学学学学学学学学学与与与与与与与与与与与与与与粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘
8、粘合合合合合合合合合合合合合合2001 - 1 Chemistry and Adhesion 下比合成聚合物粘得更牢; 纤维蛋白胶可用于皮肤 接枝聚合, 它的强度和吸收性能, 以及较强的粘合强 度归因于纤维蛋白凝块; 另外血浆蛋白、 胶朊等也可 用来制胶粘剂。 2医用胶粘剂的分类与用途 作为一种理想的医用胶粘剂应满足:(l) 安全、 无毒、 无致癌、 致畸、 致突变;(2) 粘合强度好, 并且强 度在一段时间内可保持一定水平;(3) 可常温不加压 下粘合, 固化速度快;(4) 生物相容性好;(5) 能简单 进行灭菌, 并且可无菌保存;(6) 分解产物及溶出物 不妨碍创伤的治疗愈合, 不产生细胞
9、毒性;(7) 固化 时发热量少, 以免烫伤组织;(8) 难于形成血栓;(9) 根据使用目的, 或在完成其胶接使命之后能迅速代 谢, 或难于由机体代谢 4 。能达到以上要求并广泛 使用的胶粘剂很少, 大部分还处于研究开发阶段。 将已经使用和正在研究的医用胶粘剂大体按使用目 的及化学结构分类如下: 2.1软组织胶粘剂 2.l.l !- 氰基丙烯酸烷基酯类 单体结构中, 碳 原子位置上连接着吸电子基团 (氰基、 酯基) , 使其单 体具强亲电性, 遇到亲核性弱的物质 (水、 氨基、 醇、 弱碱) 都能迅速发生阴离子聚合反应, 使双键电子云 密度降低, 液态的胶粘剂瞬间变成固态的粘合媒介 物, 使破裂
10、损伤的组织两端粘合起来。!- 氰基丙烯 酸烷基酯类为软组织胶粘剂, 其毒性和组织反应却 随烷基碳原子数增加而增加。有组织曾对!- 氰基 丙烯酸酯进行毒理学评价, 其成人急性毒性试验结 果为: LD50 l3g kg- l, 属实际无毒级; 致癌致畸试 验结果: 无致癌致畸性 7 。另外, 它还具有在体内分 解、 排泄等特点。较优异的性能令它应用于血管粘 接、 肠管和食管再吻合粘接、 皮肤切口粘合、 渗出液 的封闭、 缺损组织的修补、 瘘孔的封闭, 以及脏器手 术中的止血等 8 。目前, 国外该胶粘剂品种有 AD/ here, Cyanobond, Eastman 9l0, AronAipia
11、等。国内比 较有名的有504 止血胶 (主胶为!- 氰基丙烯酸正丁 酯) 、 508 医用胶粘剂 (主胶为!- 氰基丙烯酸正辛 酯) 9 等。 2.l.2血纤蛋白胶粘剂主要成分: 血纤蛋白原、 凝血酶。血液凝固第“因子、 Ca2 +、 抑肽酶等。该胶 粘剂属生理功能性胶粘剂, 粘合不受血小板减少等 血液凝固障碍的影响, 并较为迅速, 不需过高的热或 压力, 不受粘合部位水分影响, 生物相容性好, 可适 度吸收。主要用于:(l) 软组织手术创伤部位的止 血;(2) 神经、 胰、 血管的粘合、 缝合补强;(3) 骨折片 固定;(4) 创伤敷盖材料;(5) 整形外科死腔充填材 料;(6) 泌尿科结石
12、排除等。 2.l.3脲烷预聚物胶粘剂其特点为;(l) 吸收生 物体组织表面水分, 增强与组织间的密合;(2) 与水 反应快速固化;(3) 固化物具一定柔韧性;(4) 可生化 分解;(5) 缓解软组织吻合部的应力集中, 增加胶粘 剂贮存稳定性 l0 。近年来, 开发了一类由含氟芳香 异氰酸酯 (如四氟代间苯二异氰酸酯 TDI) 以及蓖麻 油、 吡啶组成的快速固化聚氨酯, 用于肝脏撕裂止血 和皮肤切口粘合等。前苏联开发的 KL - 3 为 PPG 与 TDI 反应生成的预聚物, 可以在 3 5min 内固化, 用于阑尾炎、 胆道和肠管的粘合 ll 。 2.l.4其它软组织胶粘剂明胶系, 如 GRF
13、 胶 (明 胶 - 间苯二酚 - 甲醛胶粘剂) , 用于皮肤与粘膜的粘 合涂覆; 血浆系, 如 Piasma, 用于神经组织保护、 皮肤 的涂覆; 有机硅系, 如 SiiiasticAdhesive B, 用于皮肤表 面保护; 聚甲基丙烯酸羟乙酯系, 用作烫伤保护皮 膜; 氯乙烯乳液系, 如 Geon Latex 652, 用作脑动脉瘤 的补强; 火绵胶系, 为 4%硝化纤维素溶液, 作止血 涂覆剂 8 。 2.2硬组织胶粘剂 2.2.l牙科用胶粘剂包括粘固剂和合成树脂胶 粘剂。粘固剂主要用于粘固固定修复体, 或正畸矫 治器及附件等的粘固, 也可用于窝洞的基衬和暂时 填充。传统粘固剂有磷酸锌、
14、 磷酸硅等。当前较理 想的是玻璃离子粘固剂, 含氟素和单宁酸, 粘接性 强, 有阻塞牙本质小管及抗敏防龋作用, 固化后物质 性质与牙齿相近, 适于门齿填补 l2 。合成树脂在牙 科的临床应用较多, 主要承担机械力的作用。如 (l) 甲基丙烯酸酯系: 4 - EMTA (4 - 甲基丙烯酰氧乙基 偏苯三酸酐酯) 、 phenyp (甲基丙烯酰氧乙基苯基磷 酸酯) 、 配合磷酸酯的 Bis - GMA (双甲基丙烯酸缩水 甘油酯) 等, 用于龋齿填充和牙质粘接;(2) 聚羧酸 系, 如聚丙烯酸酯 + 氧化锌或特殊玻璃填料, 用于填 充齿洞及粘接有机玻璃补修。 2.2.2骨科用胶粘剂最常见的是骨水泥
15、, 骨水泥 属于丙烯酸类, 是由甲基丙烯酸甲酯的均聚物或共 聚物与甲基丙烯酸甲酯单体组成的室温自凝塑料, 多用于骨组织与金属或高分子聚合物制造的人工器 官、 各种关节的粘接, 也用于骨转移性肿瘤病理性骨 折的填充固定 l3 。由于骨水泥聚合反应过程中释 放出的少量单体易引起细胞中毒的异物反应, 在骨 与骨之间形成厚的结合组织膜, 并伴有血压下降, 因 22Summarization and Special comment综综综综综综综综综综综综综综述述述述述述述述述述述述述述与与与与与与与与与与与与与与专专专专专专专专专专专专专专论论论论论论论论论论论论论论 此存在结合力未必充分的问题。临床上
16、也采用多孔 性植入体 (如海绵状聚甲基丙烯酸甲酯、 聚乙烯醇 等) 和磷酸钙系 (如羟基磷灰石和定向玻璃陶瓷等) 作为骨科用胶粘剂 10 。国产骨固着剂有 SMS, SH - I, TJ 等型号 14 。 2.3医用 (皮肤) 压敏胶 医用压敏胶由弹性体和增粘树脂组成。所用原 料可以是天然橡胶、 丙烯酸共聚物、 有机硅共聚物、 聚乙烯基醚、 聚异丁烯、 聚氨酯等。目前, 医用压敏 胶发展较快, 需求量日渐增大, 美国 1995 年度医用 压敏胶粘剂总需求量大约 6.6 万吨, 并且平均增长 大于 10%。医用压敏胶种类较多, 用途广泛, 如嵌 段聚醚聚氨酯对皮肤刺激小, 有优异的耐水性和形 状
17、记忆能力, 重复水洗后表面粘性能恢复; 经皮吸收 剂有含药的聚异丁烯压敏胶, 用于治疗高血压, 妇女 更年期障碍; 含芬他尼镇痛药的有机硅压敏胶能缓 和癌病者痛苦等 15 。更有效的皮肤用压敏胶的开 发和研究正日益高涨, 并已有若干产品投放市场。 3医用胶粘剂的研究进展 近几十年来, 医用胶粘剂的研究不断向前发展, 并广泛用于临床治疗, 单是以!- 氰基丙烯酸正辛 酯为主体的医用胶, 在 90 年代初临床应用就超过 100 万例。近年, 医疗科学技术的进步和人们对医 表 1 软组织胶粘剂进展 1 (!- 氰基丙烯酸酯类) 年份研究者名称 (及主要成分)用途或临床效果 1959 EASTMANK
18、ODAK CROP. (美) EASTMAN 910 (!- 氰基丙烯 酸酯) 皮肤粘合和止血 1979Brauer G M 16, 17 等 !-氰基丙烯酸-1, 2 - 异丙 叉甘油酯 (CAG) 快速生物降解的止血剂和组 织胶粘剂 1986田霞 18 等 J-3胶 (主成分为:!- 氰基 丙烯酸正丁酯、 正辛酯及增 韧剂 DTDP) 用作绝育粘堵剂, 临床效果 良好 1991田霞 19 等EC耳用胶粘合固定鼓膜、 听小骨 1996 MEDLOGICGLOBAL CROP. 20 氰基丙烯酸混合物 (75% 82%的 CH2 C (CN) COOR, R 4-10) 粘接人体皮肤 1997
19、 UniversidaddeAIi- camte 21 等 氰基丙烯酸烷基酯和 C1 C8羧基丙烯酸烷基酯 眼外科中代替传统缝合线 黄玉森 22 等 !-氰基丙烯酸正丁酯 对165 例肝损伤粘合修补止 血, 全获一次成功 1998 Bruns T B 23 等 (美) !-氰基丙烯酸-2 - 辛酯 (2 - OCA) 试验组织胶粘剂 2 - OCA在 撕裂创伤修复中的临床效 果, 和非吸收缝合线比较, 效 果比较令人满意 GrisdaIe J 24 (加) !-氰基丙烯酸正丁酯 通过试验后, 证明该胶粘剂 在软组织外科手术常规缝合 和术后恢复期中有良好的止 血与抑菌效果 表 2 软组织胶粘剂进
20、展 2 (血纤蛋白类及其它) 年份研究者名称 (及主要成分)用途或临床效果 1993味素 (株) 25 人血纤维蛋白原和胶原混合物皮肤和外科用胶粘剂 1998Jackson M R 26 血纤蛋白 验证其在肾脏损伤试验中的 止血功效 FiIous 27 等血纤蛋白胶粘剂 TissucoI治疗巩膜葡萄肿 Cheren s - ko S M 28 血纤蛋白聚合物 (人血纤维 蛋白原与凝血酶的结合物) 在结节性甲状腺功能紊乱和 毒性甲状腺肿手术中止血、 粘合、 防渗效果好 Yuyama R 29 等自体血纤蛋白胶粘剂 用于脑壳基质 (skuII base) 外 科手术中硬膜闭合, 脑髓液 外渗率为1
21、6.4%。 Yaman Z 30 (日)血纤蛋白 下颌骨口腔前成形术皮肤移 植固定 Ozeren S 31 等血纤蛋白 辅助肋骨 (costaI) 软骨重构过 程中粘膜的生长 蛋白质聚合物技术 有限公司 32 (美) 弹性蛋白和丝纤蛋白的嵌段 共聚物 提供对组织的牢固粘合 1999 聚焦密封剂 33 报道称, 粘结快速, 能承受一 定压力, 在整个康复期间可 保持完整无缺, 可吸收降解, 应用前景大 表 3 硬组织胶粘剂进展 年份研究者名称 (及主要成分)用途或临床效果 1962Bowen RE 34 (美)Bis- GMA龋齿填充治疗 1983谢贺明 35 等4- M型牙釉质胶粘剂对牙釉质有
22、较强粘结力 1992CasteIeyn P P 36 等高强度聚乳酸修复和制作骨折固定针 1997 ManigIia A J 37等 (美) 新型耳用骨粘剂 (4META、 MMA、 3-正丁基硼烷) 在耳科手术中粘固植入组织 1998施蓉 38 等 双糊型正畸胶粘剂(4 - META) 粘合强度为28.5MPa 唐立辉 39 等BIOMA非混合型正畸胶粘剂 用于牙齿矫正、 口腔正畸固 定矫治技术 Keraeus K 40 (德) 取代的1, 6 - 二胺二甲基丙 烯酸酯等 牙齿粘合胶, 光聚合, 剪切强 度22MPa 株式会社一 一 41 含牙齿表面处理剂的胶粘剂 (处理剂: 草酸等; 胶粘
23、剂: 丙 烯酸酯等) 能把牙科材料牢固地粘接到 牙质和珐琅质上 BASFCROP. 42 (德) 丙烯酸酯与 (甲基) 丙烯酸共 聚体和常用媒介物 假牙粘合 用胶粘剂的更高需求, 使医用胶粘剂的发展更为迅 速, 种类更多, 功能更优异。医用胶粘剂的研究进展 如下表 1 4: 对于!- 氰基丙烯酸酯类, 粘合速度高, 就其粘 合强度来说, 比缝合法好。但是, 材料承受器官表面 张力的柔韧性不够 (甚至在一定压力下会破裂) , 还 有固化物较硬, 止血不充分, 并且聚合物降解后产生 致毒物甲醛。因此充分考虑诸如粘合强度、 固化物 柔韧度等因素以及最大限度降低毒性是该类胶粘剂 改良发展的方向。而血纤
24、蛋白胶粘剂, 其作用主要 是控制失血和止血, 但它在形成防渗漏密封层方面 却具有一定局限性。它最大的不足是由水凝胶组成 32化化化化化化化化化化化化化化学学学学学学学学学学学学学学与与与与与与与与与与与与与与粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘粘合合合合合合合合合合合合合合2001 - 1 Chemistry and Adhesion 表 4 医用压敏胶的进展 年份研究者名称 (及主要成分)用途或临床效果 1987年 李美雯 43 等 无交联剂丙烯酸医用压敏胶 (主分为甲基丙烯酸高级酯) 用于结肠造瘘袋, 效果良好; 并经皮肤刺激试验, 结果为 无刺激性反应 1996周世民 44 医用透气胶带 (聚丙烯
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