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1、肺癌驱动基因的研究和EGFR-TKI 以外的靶向治疗研究进展,上海交通大学附属胸科医院 施春雷,NSCLC治疗已由病理为主转变到病理与 驱动基因决定选择的时代,Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L, Pao W. J Clin Oncol. 2009;26:42324235.,1990 Histology-driven selection,2010 Targeting oncogenic drivers*,*Incidence of mutations in adenocarcinoma provided as
2、 an example,Non-squamous,Evolution of NSCLC treatment,2004,Today,Current Standard of NSCLC Care,Lung Cancer Mutation Consortium Incidence of Single Driver Mutations,DOUBLE MUTANTS 3%,AKT1,NRAS,MEK1,MET AMP,HER2,PIK3CA,BRAF 2%,肺腺癌驱动基因,EGFR突变:厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和PF 299804等。 KRAS突变: 肺腺癌中约为22%25%,肺鳞癌中约为7%;索拉
3、非尼、GSK1120212、AZD6244和AS703026。 ALK融合:肺腺癌中约9.6%。 MET:MET在肺癌中有时突变和(或)扩增;XL184、ARQ-917和Metmab等。 其他: HER2突变或扩增:曲妥珠单抗、拉帕替尼与PF 299804等 PI3K突变或扩增:GDC-0941、XL-147、XL-765、PX-866、BEZ-235与BKM120等 FGFR1扩增:BJG398、AZD4547与TKI258等。,Therapeutic targets in squamous cell lung carcinoma,Govindan R et al. ASCO 2012,主要
4、内容,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,第一个应用于临床的NSCLC驱动基因,N-lobe,L858,Activation loop,C-lobe,P-loop,G719,ELREA,EGFR-Mutation,EGFR mutant 1st line trials : PFS and OS,EGFR突变肺癌PFS与OS 关系 靶向与化疗均不可或缺,Afatinib LUX LUNG Trials,从可逆到不可逆(BIBW2992) -靶向耐药的解决之道?,LUX-Lung 2 Phase II Manuscript accepted,LUX-
5、Lung 4 Recruitment Completed,LUX-Lung 3 Pivotal trial DBL 2012/03/21,LUX-Lung 5 Phase III Recruitment completed,Adenocarcinoma,LUX-Lung 8 Phase III Recruiting,Squamous cell carcinoma,LUX-Lung 1 Pivotal trial Manuscript accepted,NSCLC,LUX-Lung 6 Pivotal trial Recruitment Completed,LUX-Lung 7 Phase II
6、 Recruiting,The LUX Trial Program,TKI pretreated,EGFR mutation positive,EGFR-MAB在NSCLC的II期临床研究,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,西妥昔单抗在晚期NSCLC一线治疗地位 化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长OS,荟萃分析:OS,Lung Cancer. 2010 Oct;70(1):57-62.,西妥昔单抗在晚期NSCLC一线治疗地位 化疗基础上联合西妥昔单抗显著延长PFS,荟萃分析:PFS,Lung Cancer. 2010 Oct;70(1):57-6
7、2.,主要内容,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,贝伐单抗,重组的人源化单克隆抗体,包含93%的人源性片段和7%的鼠源性结构 可与所有VEGF结合,从而阻止VEGF受体信号转导,贝伐单抗两项重要的III期临床研究,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,贝伐单抗厄洛替尼 维持治疗: PFS,Miller VA et al, ASCO 2009; Abstract No:LBA8002.,2010年罗氏 半年报告:2009 年探索性分析显示OS没有统计学上差异,不同VEGF-R TKIs的靶点,Pall
8、is AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,凡德他尼在晚期NSCLC中的III期临床研究,Flanigan J, et al. Biologics: Targets 4:237-243.,VEGF Trap (Aflibercept,AVE005),Regeneron公司基于TRAP技术平台开发的一种强力VEGF阻断剂,包含两种不同的VEGFR胞外结构域的融合蛋白,可溶性受体 由IgG的恒定区和两种不同的VEGFR(1/2)融合而成,只有与VEGF结合的能力,不能诱发信号转导 I期研究:恶性实体瘤、非霍奇金淋巴瘤、恶性胶质瘤的安全性与耐受性,治疗铂类与厄洛替尼耐
9、药的晚期NSCLC的临床研究 (N=33) 剂量:4.0mg/kg q2w PR-2例;无显著(3级)咯血 最常见3/4级毒性:呼吸困难、高血压、非心因性胸痛、乏力与焦虑,III期临床研究正在进行中 (二线:VEGF-Trap+多西他赛 vs. 多西他赛),Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,VDA:ASA 404,小分子的血管破坏药物 (Vascular Disrupting Agents, VDA) 诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡及细胞因子的生成,从而破坏肿瘤血管,与标准治疗组相比,缺乏疗效 研究终止,III期研究,晚期NSCLC一线治疗 卡铂/紫
10、杉醇ASA404,III期研究,晚期NSCLC二线治疗 多西紫杉醇ASA404,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487. Database: Trialtrove,主要内容,Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487.,NSCLC驱动基因,EML4-ALK融合基因,一个精准药物和个体化治疗的典范,6%-7%的NSCLC患者携带该融合基因 先后发现11种断裂融合形式,E17;ins61;ins34A20:V8a E17;ins30 A20:V8b,2007年-2011年 Crizotinib 从发现关键驱动基因到美国
11、上市仅4年,ALK vs EGFR:不同的驱动基因,ALK 融合基因驱动,EGFR突变驱动,临床&病理特征:ALK融合 vs EGFR突变,ALK阳性NSCLC与EGFR突变NSCLC,与EGFR突变患者相比,ALK阳性NSCLC患者发病年龄更轻,更偏重于男性,A T . Shaw,et al. J Clin Oncol. 2009;27:4247-4253,ALK融合与EGFR突变NSCLC的病理类型不同,Clin Cancer Res 2009:20例发现ALK融合的肺腺癌中 82%病例的癌细胞中包含粘液成分 71%病例中,10%的肿瘤细胞中含大量粘液成分,ALK,TRIBUTE研究亚组分
12、析:EGFR突变患者预后较好,ALK阳性NSCLC患者的预后更差,ALK 阳性 vs ALK 阴性,Yang P, et al. J Thorac Oncol. 2012;7: 9097,Years since diagnosis,PFS/RFS曲线 FISH(positive) versus FISH(negative),Years since diagnosis,PFS/RFS曲线 IHC3(positive) versus IHC0/1 (negative),ALK 阳性 vs EGFR突变 vs NSCLC,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识,专家组推荐命名:,根据专家的讨论,从检
13、测方法学角度考虑到ALK融合型肺癌不仅是基因序列层面的改变,ALK融合蛋白也是该类疾病中的重要变异,因此将此类疾病统称为ALK阳性非小细胞肺癌,中国ALK阳性非小细胞肺癌诊断专家共识,专家组推荐定义:,ALK阳性非小细胞肺癌: 是指包括ALK FISH检测阳性、ALK序列融合变异或ALK融合蛋白表达阳性的肺癌,肿瘤细胞中存在ALK融合基因表达,是非小细胞肺癌的一个分子亚型,常见于腺癌,该类患者通常可从ALK抑制剂治疗中获益。,PROFILE 1007: Crizotinib vs Chemotherapy (2nd/3rd line therapy),Key entry criteria AL
14、K+ by central FISH testing Stage IIIB/IV NSCLC 1 prior chemotherapy (platinum-based) ECOG PS 02 Measurable disease Treated brain metastases allowed,N=318,Crizotinib 250 mg BID PO, 21-day cycle (n=159),Pemetrexed 500 mg/m2 or Docetaxel 75 mg/m2 IV, day 1, 21-day cycle (n=159),PROFILE 1007: NCT0093289
15、3,Endpoints Primary PFS (RECIST 1.1, independent radiology review) Secondary ORR, DCR, DR OS Safety Patient reported outcomes (EORTC QLQ-C30, LC13),R A N D O M I Z E,CROSSOVER TO CRIZOTINIB ON PROFILE 1005,aStratification factors: ECOG PS (0/1 vs 2), brain metastases (present/absent), and prior EGFR
16、 TKI (yes/no),a,Shaw et al. ESMO 2012,aRECIST v1.1,ORRa by Independent Radiologic Review,65.3,19.5,ORR (%),ORR ratio: 3.4 (95% CI: 2.5 to 4.7); P0.001,Crizotinib (n=173),PEM/DOC (n=174),80,60,40,20,0,Treatment,Shaw et al. ESMO 2012,Primary Endpoint: PFS by Independent Radiologic Review (ITT Populati
17、on),Probability of survival without progression (%),100,80,60,40,20,0,0 5 10 15 20 25,Time (months),173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0,No. at risk Crizotinib PEM/DOC,PEM/DOC, pemetrexed/docetaxel,Shaw et al. ESMO 2012,PFS of Crizotinib vs Pemetrexed or Docetaxel,Probability of survival without progres
18、sion (%),100,80,60,40,20,0,0 5 10 15 20 25,Time (months),172 93 38 11 2 0 99 36 12 3 1 0 72 13 3 1 0,No. at risk Crizotinib Pemetrexed Docetaxel,aAs-treated population: excludes 1 patient in crizotinib arm who did not receive study treatment and 3 patients in chemotherapy arm who did not receive stu
19、dy treatment; bvs crizotinib,PFS Subgroup Analysis,0 1 2,HR,Favors chemotherapy,Favors crizotinib,aData missing for smoking status (n=1) and tumor histology (n=7),Shaw et al. ESMO 2012,Crossover on PD,Crossover on PD,克唑替尼一线治疗ALK +肺癌的临床试验,150 patients China and 50 from 2-3 other Asian countries,Cross
20、over on PD,Global,Asia,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.,NCCN非小细胞肺癌指南 2012第一版,EGFR = 表皮生长因子受体; NOS = 未确定组织学类型; PS = 体能状态评分 a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the
21、true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et
22、al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is available, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unl
23、ess otherwise indicated. Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged. Adapted from: NCCN. http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌 大细胞 非小细胞肺癌 NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a (1类) ALK检测a,EGFR突变、 或 ALK阴性、或未知,EGFR 突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到当前化疗 (2B类),进展,进展,参见 一线治疗 (NSCL-14),参见一线治疗 (NSCL-15),参见二线治疗 (NSCL-16),参见二线治疗 (NSCL-16),参见二线治疗 (NSCL-16),谢谢!,
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