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1、1 CTD格式申报资料撰写格式(制剂) 3.2.P.1 剂型及产品组成 3.2.P.2 产品开发 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 3.2.P.2.1.2 辅料 3.2.P.2.2 制剂 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 3.2.P.2.4 包装材料 /容器 3.2.P.2.5 相容性 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 3.2.P.3.2 批处方 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 3.2.
2、P.4 原辅料的控制 3.2.P.5 制剂的质量控制 3.2.P.5.1 质量标准 3.2.P.5.2 分析方法 3.2.P.5.3 分析方法的验证 2 3.2.P.5.4 批检验报告 3.2.P.5.5 杂质分析 3.2.P.5.6 质量标准制定依据 3.2.P.6 对照品 3.2.P.7 稳定性 3.2.P.7.1 稳定性总结 3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺 3.2.P.7.3 稳定性数据 CTD 格式 8 号申报资料主要研究信息 (药学部分:制剂) 3.2.P.1 剂型选择依据及产品组成 (1)本品为 普通片剂 ,规格为: 10mg 每片 XXXXX 片的处方组成见表3
3、.2.P.1。 附表 3.2.P.1 XXXXX 片药物组成表 成份用量是否过量加入作用执行标准 3 (2)本品在制备过程中没有使用专用的溶剂。 (3)XXXXX片的内包装材料为铝塑板,有避光和防潮的作用,与XXXXX 的内包装材质相同。 内包材的生产厂家具有内包材注册证,执行国家标准。 3.2.P.2 产品开发 XXXXX 是 HMG-CoA 还原酶的一选择性、 竞争性抑制剂, 可以显著降低胆 固醇水平,并降低心肌梗死或脑卒中的发病危险。临床试验已经证实XXXXX 降低胆固醇的临床疗效明显优于其它汀类药物,对原发性高胆固醇血症、 包括家 族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高
4、胆固醇血症者有 明显疗效。 XXXXX (商品名 )作为目前世界上顶级降血脂药物,由美国华纳-兰伯特公 司研制开发。 1997年上市,之后并入辉瑞公司。自1998年以来取得了优异的业 绩,成为当今世界增长最快的药品,连续三年名列全球畅销处方药第一位,2003 年全球销售 92.3 亿美元,2004年高达 108.6亿美元。华纳-兰伯特公司的 XXXXX 在 1999 年 9 月获准中国申请药品行政保护, 在国内由大连辉瑞生产销售。 目前, 国内原北京红惠制药(现更名北京嘉林药业)已获得XXXXX 及片剂产品的生 产批文,天方药业研制开发XXXXX 胶囊,于 2005 年 9 月 29 日获得新
5、药证书 和药品注册批件。 我公司立项仿制 XXXXX片,规格与辉瑞制药(大连)有限公司的XXXXX 相同,为: 10mg/片。 3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 性状:白色至类白色结晶性粉末。 4 溶解性: XXXXX 不溶于 PH4 的水溶液,能微溶于蒸馏水、PH 为 7.4 的 磷酸盐缓冲液、乙腈,轻度微溶于乙醇,易溶于甲醇。 贮藏:遮光,密封保存。 有效期: 48 个月 分子式: XXXXX 分子量: XXXX 化学名: XXXXXXXXXXXX 英文名: Atorvastatin Calcium 化学结构式: XXXXXXXXXXXX 生产厂家: XXXXX
6、 批准文号: XXXXXX 质量标准: 药品注册标准 YBH00262010 原料检验:依据药品注册标准XXXX 检测 XXXX 原料,有关物质图谱于参 比制剂的有关物质图谱进行对比。 检测结果见原料检验报告书及有关物质检测图 谱 【1】。 检测结果分析: XXXXXXX原料的各项检测结果均符合规定,有关物质检 测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保留时间一致。其中有一个小杂质峰是 参比制剂的有关物质检测图谱中没有的,经咨询专家认为, 这个杂质峰不会影响 到制剂的特性,该原料可以使用。 3.2.P.2.1.2 辅料 XXXXXX片所用辅料与参比制剂的处方组成一致,辅料分别为:乳糖、微 晶纤维素
7、、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂 酸镁,均为口服固体制剂常用辅料,规格为药用级,质量符合中国药典2010 年版标准,用量均在常规用量范围内。薄膜包衣预混剂(绿色系)执行国家食品 药品监督管理局标准,标准号为:YBF00032009 用量均在常规用量范围内。 5 XXXXX 片辅料选择合理性分析见表3.2.P.2.1.2。 表 3.2.P.2.1.2 XXXXX 片辅料使用合理性分析 种类用量所占处方比 例 是否在常规 用量范围内 是否适合给 药途径 影响制剂特 性的性质 乳糖80mg 60% 是是填充剂 微晶纤维素25mg 16.7% 是是填充剂 碳酸钙 20mg
8、 6.7% 是是填充剂 交联羧甲基 纤维素钠 7.5mg 5% 是是崩解剂 羟丙基纤维 素 6.0mg 4% 是是粘合剂 聚山梨酯 80 0.5mg 0.3% 是是表面活性剂 硬脂酸镁0.5mg 0.33% 是是润滑剂 纯化水70mg 干燥时去除是是粘合剂溶剂 薄膜衣处方 薄膜包衣预 混剂 4.5mg 3% 是是成膜性 95%乙醇30mg 包衣时去除是是溶剂 纯化水11mg 包衣时去除是是溶剂 选择依据药用辅料手册 【英】 R.C.罗【美】 P.J.韦勒编 郑俊民主译 3.2.P.2.1.3 原辅料相容性研究 处方组成与参比制剂XXXX 一致,不进行原辅料的相容性试验。 3.2.P.2.2 制
9、剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 3.2.P.2.2.1.1 参比制剂的选择依据及其处方信息: 6 原研厂家的处方信息: 经检索,查找到了关于处方组成的文献 【2】,原文如下: inactive ingredients(非活性成分): hypromellose(羟丙甲纤维素), starch maize(玉米淀粉) , crospovidone(交联聚维酮) , poloxamer (泊洛沙姆) , lactose (乳糖) , silica - colloidal anhydrous(二氧化硅 胶体无水物), magnesium stearate( 硬脂酸镁 ), titaniu
10、m dioxide(二氧化 钛), macrogol 6000(聚乙二醇 6000) and carnauba wax (巴西棕榈 蜡). 薄膜包衣材料为: 欧巴代 -1-7040 包衣预混剂(组成:羟丙甲纤维素,聚乙二醇,滑石粉, 二氧化钛)、西甲硅油。 采用以上辅料,通过处方用量筛选试验,制备出溶出曲线与XXXX 相似, 杂质数量小于 XXXXX的 XXXXX 片。 3.2.P.2.2.1.2 对参比制剂的研究 依据进口药品注册标准 【3】(XXXX )起草 XXXX 片质量标准草案,对质量 标准草案中的检测方法进行方法学研究(研究过程见质量研究申报资料)后对 “XXXX ”进行质量检测。
11、根据检测结果分析“XXXX ”的性状、溶出曲线、有 关物质和含量等,为处方和工艺研究明确目标。 参比制剂的来源及质量检测结果见附表3.2.P.2.2.1.2 。 表 3.2.P.2.2.1.2 参比制剂的来源及质量检测结果 XXXXXXXXXXX 品名XXXXX片规格10mg 商品名XXXX 批号95837039 生产日期2009.07 有效期至2012.06 生产厂家XXXXXX有限公司 生产地址 质量检测 7 执行标准 性状本品为薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。 鉴别(1)供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液主 斑点相同。 (2)供试品溶液主峰的保留时间与对照品溶液主峰保留时 间一致
12、。 片重差异-2.7%2.4% 含量98.37% 含量均匀度符合规定( A+1.8S=1.32) 溶出度99.52% 有关物质0.9 倍峰: 0.20% 1.3 倍峰: 0.08% 1.7 倍峰: 0.08% 1.9 倍峰: 0.09% 2.3 倍峰: 0% 单杂: 0.17% 总杂: 1.0% 对映异构体0.13% 检测日期2010.08.242010.09.12 结果分析: 性状检测结果表明: XXXX 为薄膜衣片,片芯为白色。 平均片重检测结果表明: XXXX 平均片重约为 0.1526g/片。 溶出度检测结果表明: XXXX 的溶出速度快。 有关物质检测结果表明: XXXX 的杂质非常
13、小。 含量均匀度检测结果表明:XXXX 的含量均匀。 检测方法的方法学研究结果表明, XXXXX 的进口药品注册标准的各项检测 方法符合要求,以下XXXXX 片的处方与工艺研究的样品采用该检测方法进行 检测。 3.2.P.2.2.1.3 处方用量筛选试验 3.2.P.2.2.1.3.1 片芯处方筛选试验 采用 XXXX 的处方信息中的辅料,进行片芯处方筛选试验。 分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟 丙基纤维素、吐温80 和硬脂酸镁的组合,设计3 个处方,采用湿法制粒,检测 8 外观、有关物质、溶出度以及含量,与XXXXX的质量检测结果对比分析,选 择出合适的处方
14、用量。 检测依据: XXXXX 片质量标准草案 。 检测结果: XXXXX 片芯处方筛选试验结果见表3.2.P.2.2.1.3.1 表 3.2.P.2.2.1.3.1 XXXXX 片芯处方筛选试验结果表 试验批号20101117-1 20101117-2 20101117-3 片 芯 处 方 乳糖 微晶纤维素 碳酸钙 交联羧甲基纤 维素钠 7.5g 7.5g 7.5g 羟丙基纤维素6.0g 6.0g 6.0g 聚山梨酯0.5g 0.5g 0.5g 硬脂酸镁0.5g 0.5g 0.5g 批量1000 片1000 片1000片 质量检测 检 测 结 果 外观白色片,片面光洁白色片,片面光洁白色片,
15、片面光洁 片种差异-1.1%1.3% -0.9%0.8% -0.6%2.7% 有关物质0.9 倍峰: 0.20% 1.3 倍峰: 0.08% 1.7 倍峰: 0.08% 1.9 倍峰: 0.09% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.17% 总杂: 1.0% 0.9 倍峰:0.23% 1.3 倍峰:0.18% 1.7 倍峰:0.1% 1.9 倍峰:0.12% 2.3 倍峰:0 单杂:0.13% 总杂:1.18% 0.9 倍峰: 0.24% 1.3 倍峰: 0.11% 1.7 倍峰: 0.08% 1.9 倍峰: 0.09% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.11% 总杂: 0.98% 溶出度( %)7
16、7.87 91.02 99.66 含量测定99.58% 99.80% 99.67% 检测时间2010.11.182010.11.19 9 试验结果分析: 处方 1:片面光洁,溶出度比XXXX 慢,淘汰此处方。 处方 2:片面光洁,溶出度比XXXX 稍微慢,淘汰此处方。 处方 3:片面光洁,溶出度与XXXX 接近,有关物质符合规定。 试验结论: 采用处方 3。 3.2.P.2.2.1.3.2 确定处方试验 采用片芯处方用量筛选试验选择的处方,连续制备 3 批片芯,每批 5000片, 检测性状、含量、溶出度、有关物质等项,确定采用选择的处方是否能够制出符 合要求的产品。 XXXXX 片确定处方试验
17、结果见表3.2.P.2.2.1.3.2 。 表 3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX 片确定处方试验结果表 试验批号20101121-1 20101121-2 20101121-3 片 芯 处 方 乳糖 微晶纤维素 碳酸钙 交联羧甲基纤 维素钠 羟丙基纤维素6.0g 6.0g 6.0g 聚山梨酯0.5g 0.5g 0.5g 硬脂酸镁0.5g 0.5g 0.5g 批量5000 片5000 片5000片 质量检测 检 测 结 外观白色片,片面光洁白色片,片面光洁白色片,片面光洁 片种差异-0.7%0.9% -0.7%0.9% -0.7%0.7% 有关物质0.9 倍峰: 0.20% 1.3 倍
18、峰: 0.08% 1.7 倍峰: 0.07% 0.9 倍峰:0.22% 1.3 倍峰:0.10% 1.7 倍峰:0.12% 0.9 倍峰: 0.24% 1.3 倍峰: 0.10% 1.7 倍峰: 0.06% 10 果1.9 倍峰: 0.07% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.17% 总杂: 1.06% 1.9 倍峰:0.11% 2.3 倍峰:0 单杂:0.17% 总杂:1.04% 1.9 倍峰: 0.09% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.17% 总杂: 0.99% 溶出度( %)符合规定符合规定符合规定 含量测定99.98% 99.90% 99.87% 检测时间2010.11.222010.
19、11.24 结果分析: 检测结果表明:三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等 均符合要求,与 XXXXX没有明显差异。 结论:选定的处方可行。 3.2.P.2.2.1.3.3 薄膜包衣试验 采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产,具有目前国 内独家经过国家食品药品监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号(国药准 字 F20090004 )。 根据薄膜包衣预混剂的生产厂家介绍,用 70%乙醇作为溶剂, 配制固含量为 11%的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣试验,片芯用确定处方试验的三批样品,考 察包衣质量,确定包衣液是否适合。 XXXXX 片薄膜包衣试验设计及结果见表3.
20、2.P.2.2.1.3.3 表 3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX 片薄膜包衣试验结果表 试验批号20101125-1 20101125-2 20101125-3 薄 膜 包 衣 处 方 包衣温度40 包衣时间(分 钟) 90 包衣液喷速5.6ml/min 11 试制日期2010.11.25 质量检查 检 测 结 果 外观薄膜衣光洁完整, 色泽均匀 薄膜衣光洁完整, 色泽均匀 薄膜衣光洁完整, 色泽均匀 有关物质0.9 倍峰: 0.21% 1.3 倍峰: 0.10% 1.7 倍峰: 0.11% 1.9 倍峰: 0.11% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.16% 总杂: 1.02% 0.
21、9 倍峰:0.23% 1.3 倍峰:0.09% 1.7 倍峰:0.05% 1.9 倍峰:0.10% 2.3 倍峰:0 单杂:0.16% 总杂:0.94% 0.9 倍峰: 0.21% 1.3 倍峰: 0.119% 1.7 倍峰: 0.09% 1.9 倍峰: 0.10% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.16% 总杂: 1.03% 溶出度( %)99.55 100.13 100.00 检测时间2010.11.26 试验结果分析:制成的薄膜衣光洁完整,包衣液浓度合适。 试验结论:用 70%乙醇配制浓度为 11%的薄膜包衣预混剂溶液可行。 3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 3.2.P.2.2.2.1
22、 有关物质 检测薄膜包衣试验的三批样品的有关物质,检测结果与XXXX 进行对比。 结果表明自研产品的杂质种类与杂质数量小于XXXXX , 符合仿制药品的相 关指导原则。 3.2.P.2.2.2.2 溶出曲线 检测中试放大的一批样品的溶出曲线 (四种溶出介质), 检测结果与 XXXXX 进行对比。 结果表明自研 XXXXX片在四种溶出介质中的溶出曲线与XXXXX 的溶出 曲线相似。 12 3.2.P.2.3 生产工艺开发 3.2.P.2.3.1 工艺参数的选择试验 根据处方研究选定的处方, 分别采用不同的干混时间、 湿混时间、 制粒筛网 目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度
23、、泡罩包装温 度等工艺参数,连续试制三批样品,对比检测各个工序的中间体的质量控制指标, 选择出合适的工艺参数。 工艺参数选择试验设计及结果分别见表3.2.P.2.3.1-1和 3.2.P.2.3.1-2。 表 3.2.P.2.3.1-1 XXXXX 片工艺参数选择试验方案 试验批号20101127-1 20101127-2 20101127-3 批量5000 片5000 片5000片 处 方 XXXXX 52.5g 52.5g 52.5g 乳糖400g 400g 400g 微晶纤维素125g 125g 125g 碳酸钙100g 100g 100g 交联羧甲基纤 维素钠 37.5g 37.5g
24、37.5g 羟丙基纤维素30g 30g 30g 聚山梨酯 80 2.5g 2.5g 2.5g 硬脂酸镁2.5g 2.5g 2.5g 薄膜包衣预混 剂 140g 140g 140g 工 艺 参 数 干混时间20 分钟30 分钟40 分钟 湿混时间20 分钟30 分钟40 分钟 制粒筛网16 目18 目20 目 烘干温度40,150 分钟50,120 分钟60,90 分钟 整粒筛网12 目14 目16 目 总混时间40 分钟20 分钟30 分钟 压片压力6kg 7kg 8kg 包衣温度304050 13 铝塑温度加热板温度: 10010 热合板温度: 14010 加热板温度: 10010 热合板温
25、度: 16010 加热板温度: 10010 热合板温度: 18010 试制日期2010.11.272010.11.29 表 3.2.P.2.3.1-2 XXXXX 片工艺参数选择试验检测结果 样 品 来 源 检测 项目 检测结果 20101127-1 20101127-2 20101127-3 干 混 粉末 外观 色泽不均匀色泽均匀,无异物色泽均匀,无异物 湿 混 制 粒 烘 干 整 粒 整粒 均匀 度 有大颗粒颗粒均匀细粉变多 总 混 混合 均匀 度 (上 中下 左右 5 点取 样测 上中下左右上中下左右上中下左右 6. 3 3 6. 3 1 6. 4 5 6. 4 8 6. 3 3 5.
26、9 3 5. 8 3 6. 4 3 6. 4 4 6. 2 8 6. 3 9 6. 2 8 6. 1 0 6. 0 1 6. 3 6 14 含量) (%) 压 片 外观白色片,片面光洁白色片,片面光洁白色片,片面光洁 片重 差异 -3.3%3.6% -0.9%1.7% -1.2%1.7% 脆碎 度 0.49% 0.37% 0.32% 包 薄 膜 衣 外观有粘片现象薄膜衣完整光洁,色 泽均匀 薄膜衣完整光洁, 色 泽均匀 溶出 度 (%) 99.01 100.10 99.73 有关 物质 0.9 倍峰: 0.22% 1.3 倍峰: 0.11% 1.7 倍峰: 0.09% 1.9 倍峰: 0.11
27、% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.16% 总杂: 1.08% 0.9 倍峰: 0.22% 1.3 倍峰: 0.12% 1.7 倍峰: 0.07% 1.9 倍峰: 0.07% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.18% 总杂: 1.00% 0.9 倍峰: 0.22% 1.3 倍峰: 0.11% 1.7 倍峰: 0.07% 1.9 倍峰: 0.08% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.17% 总杂: 0.95% 含量 (%) 100.03 99.37 101.59 对映 异构 体 (%) 0.17 0.17 0.18 铝 塑 包 泡罩 质量 有密封不严的状况密封良好密封良好 15 装 检测时间2010
28、.11.302010.12.02 试验结果分析: 从干混粉末和湿混软材的检查结果分析,选择干混30 分钟、湿混 30 分钟; 从颗粒均匀性检查结果分析,选择18 目筛制粒; 从颗粒的水分、有关物质检查结果分析,从节约能源提高效率考虑,选择 60烘干 90 分钟; 从颗粒均匀性检查结果分析,选择14 目筛整粒; 从总混后颗粒的含量均匀度检查结果分析,选择总混30 分钟; 从片芯的脆碎度检测结果分析,选择压力为7.0kg; 从薄膜衣的外观检查结果分析,选择包衣温度为:40; 从泡罩包装的的质量检查结果分析,选择上下加热板温度为10010,热 合板温度为 16010。 试验结论:选择以上分析中的工艺
29、参数。 3.2.P.2.3.2 工艺重现性考察 试验方法 :采用选定的处方和工艺重复生产三批,每批 5000 片并检测考察处方、 工艺是否有良好的重现性。 检测依据 :XXXXX 片质量标准草案。 检测结果 :见表 3.2.P.2.3.2-1及 3.2.P.2.3.2-2 表 3.2.P.2.3.2-1 XXXXX 片工艺重现性中间体考察结果表 批号 项目 20101203-1 20101203-2 20101203-3 主药 及辅 16 料 总混 压片 考察 包薄膜 衣考察 性状片面光洁,色泽均 匀 片面光洁,色泽 均匀 片面光洁,色泽 均匀 表 3.2.P.2.3.2-2 XXXXX 片工
30、艺重现性成品考察结果表 批号 项目 20101203-1 20101203-2 20101203-3 性状薄膜衣片,除去薄 膜衣后显白色 薄膜衣片,除去 薄膜衣后显白 色 薄膜衣片,除去 薄膜衣后显白 色 鉴别(1)供试品斑点 的颜色与位置与 对照品溶液主斑 点相同。 (1)供试品斑 点的颜色与位 置与对照品溶 液主斑点相同。 (1)供试品斑 点的颜色与位 置与对照品溶 液主斑点相同。 17 成品 考察 项目 (2)供试品与对 照品主峰保留时 间一致。 (2)供试品与 对照品主峰保 留时间一致。 (2)供试品与 对照品主峰保 留时间一致。 崩解时限( min) 1.5 1.0 1.5 含量均匀
31、度 (A+1.80S) 2.51 2.08 2.02 含量( %) 100.05 99.86 99.56 异构体( %)0.13 0.16 0.17 有关物质( %)0.9 倍峰: 0.21% 1.3 倍峰: 0.11% 1.7 倍峰: 0.07% 1.9 倍峰: 0.08% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.16% 总杂: 0.92% 0.9倍峰: 0.22% 1.3倍峰: 0.10% 1.7倍峰: 0.11% 1.9倍峰: 0.15% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.14% 总杂: 1.13% 0.9倍峰: 0.23% 1.3倍峰: 0.11% 1.7倍峰: 0.08% 1.9倍峰: 0.1
32、1% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.136% 总杂: 1.02% 溶出度( %)99.81 100.18 99.81 检测时间2010.12.062010.12.09 试验结果分析及结论:检测结果表明,本品处方设计及工艺条件基本合理, 工艺可行,可以制备出质量均一的产品。 3.2.P.2.3.3 制剂稳定性评价 选择工艺重现性一批样品进行制剂稳定性评价的考察,重点考察其性状、 含 量、溶出度、有关物质等项。 试验结果见表 3.2. P.2.3.3。 表 3.2. P.2.3.3 制剂稳定性评价试验结果 项目样品5 天10 天 高 温 性状20101203-1 薄膜衣片,除去薄 膜衣片显白色
33、薄膜衣片,除去薄膜 衣片显白色 含量20101203-1 100.85% 100.72% 18 有关物质20101203-1 0.9倍峰: 0.23% 1.3倍峰: 0.21% 1.7倍峰: 0.10% 1.9倍峰: 0.10% 2.3倍峰: 0 单杂:0.15% 总杂:1.11% 0.9 倍峰: 0.22% 1.3 倍峰: 0.20% 1.7 倍峰: 0.09% 1.9 倍峰: 0.09% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.14% 总杂: 1.09% 溶出度20101203-1 99.60% 99.41% 高 湿 性状20101203-1 薄膜衣片,除去薄 膜衣片显白色 薄膜衣片,除去薄膜 衣
34、片显白色 含量20101203-1 100.13% 100.01% 有关物质20101203-1 0.9倍峰: 0.23% 1.3倍峰: 0.09% 1.7倍峰: 0.08% 1.9倍峰: 0.10% 2.3倍峰: 0 单杂:0.16% 总杂:1.11% 0.9 倍峰: 0.22% 1.3 倍峰: 0.08% 1.7 倍峰: 0.07% 1.9 倍峰: 0.10% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.15% 总杂: 1.09% 溶出度20101203-1 99.91% 99.72% 光 照 性状20101203-1 薄膜衣片,除去薄 膜衣片显白色 薄膜衣片,除去薄膜 衣片显白色 含量2010120
35、3-1 99.77% 99.48% 有关物质20101203-1 0.9倍峰: 0.29% 1.3倍峰: 0.07% 1.7倍峰: 0.19% 1.9倍峰: 0.14% 2.3倍峰: 0.03% 单杂:0.14% 总杂:1.35% 0.9 倍峰: 0.31% 1.3 倍峰: 0.087% 1.7 倍峰: 0.24% 1.9 倍峰: 0.18% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.14% 总杂: 1.5% 19 溶出度20101203-1 99.78% 99.60% 检测日期2010.12.12 2010.12.13 2010.12.17 2010.12.18 XXXX 检测项目结果 性状薄膜衣片,
36、除去薄膜衣片显白色 含量98.37% 溶出度99.52% 有关物质0.9倍峰: 0.25% 1.3倍峰: 0.08% 1.7倍峰: 0.11% 1.9倍峰: 0.10% 2.3倍峰: 0 单杂:0.10% 总杂: 0.81% 试验结果分析及结论: 各项考察指标与 0 天比较均无明显变化并与XXXX 相似,说明选定的处方 可行。 3.2.P.2.3.4 三批中试放大试验 采用处方筛选和工艺研究确定的处方与工艺,中试放大三批,每批 5 万片。 依据质量标准草案检测三批中试样品,与XXXXX的各项检测结果进行对比。 三批中试投料量、工艺参数见表3.2.P.2.3.4-1。 表 3.2.P.2.3.4
37、-1 XXXXX 片三批中试投料量及工艺参数表 试验批号20101201 20101202 20101203 批量50000片50000 片50000片 处方 20 95%乙醇8.35kg 8.35kg 8.35kg 纯化水2.98kg 2.98kg 2.98kg 工艺 参数 混合时间干混 30分钟 湿混 30分钟 干混 30 分钟 湿混 30 分钟 干混 30 分钟 湿混 30 分钟 制粒筛网目 数 18 目18 目18 目 烘干温度、时 间 60,90 分钟60,90 分钟60,90 分钟 整粒筛网目 数 14 目14 目14 目 总混时间30 分钟30 分钟30 分钟 压片压力7kg 7
38、kg 7kg 包衣温度404040 锅旋转4 转/分4 转/分4 转/分 喷浆时间150 分钟150 分钟150 分钟 成品数量(片)46890 47667 48270 收率93.8% 95.3% 96.5% 生产日期2010.12.21 12.23 2010.12.22 12.24 2010.12.2312.25 三批中试质量检测结果见表3.2.P.2.3.4-2 表 3.2.P.2.3.4-2 XXXXXX片三批中试质量检测结果表 试验批号20101201 20101202 20101203 有关物质0.9 倍峰: 0.22% 0.9 倍峰:0.22% 0.9 倍峰: 0.21% 21 1
39、.3 倍峰: 0.07% 1.7 倍峰: 0.10% 1.9 倍峰: 0% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.15% 总杂: 0.67% 1.3 倍峰:0.06% 1.7 倍峰:0.07% 1.9 倍峰:0% 2.3 倍峰:0 单杂:0.14% 总杂:0.62% 1.3 倍峰: 0.07% 1.7 倍峰: 0.07% 1.9 倍峰: 0% 2.3 倍峰: 0 单杂: 0.14% 总杂: 0.69% 溶出度99.91% 100.11% 100.17% 溶 出 曲 线 水与 XXXX 一致与 XXXX 一致与 XXXX 一致 PH=3.8醋 酸盐缓冲 液 与 XXXX 一致与 XXXX 一致与 XX
40、XX 一致 PH=1.0盐 酸溶液 与 XXXX 一致与 XXXX 一致与 XXXX 一致 PH=6.8磷 酸盐缓冲 液 与 XXXX 一致与 XXXX 一致与 XXXX 一致 含量测定100.43% 100.80% 100.24% 微生物限度符合规定符合规定符合规定 检测时间2010.12.252011.01.13 试验结果分析: 含量均匀度检测结果表明:三批中试样品的质量均一。 有关物质检测结果表明:三批中试样品的杂质数量小于XXXX 。 溶出曲线检测结果表明:三批中试样品在四种溶出介质中的溶出曲线与 XXX 相似。 试验结论:该处方和工艺可行。 3.2.P.2.3.5 工艺研究中的主要变
41、更及其相关的支持性验证研究 工艺重现性生产设备见附表3.2.P.2.3.5-1,中试设备和工艺重现性设备有所 改变,中试生产设备见附表3.2.P.2.3.5-2。 22 表 3.2.P.2.3.5-1 XXXXX 片工艺重现性生产设备表 设备编号设备名称型号生产能力生产厂家 XXXX 槽型混合机CH-50 5-30kg/次XXXX XXXX 摇摆式颗粒剂WK-90 40 kg/次XXXX XXXX 热风循环烘箱101 5 kg/次XXXX XXXX 旋转式压片机ZP-19 36 万片/小 时 XXXX XXXX XXX 式糖衣 机 BY-40 5 kg/次XXXX XXXX 温控包衣机BYG-
42、4 - XXXX 表 3.2.P.2.3.5-2 XXXXX 片中试生产设备表 设备编号设备名称型号生产能力生产厂家 XXXX 槽型混合机CH-50 5-30kg/次XXXX XXXX 摇摆式颗粒剂YK-90 40 kg/次XXXX XXXX 热风循环烘箱101 5 kg/次XXXX XXXX 旋转式压片机ZP-19 36 万片/小 时 XXXX XXXX XXX 式糖衣 机 BY-40 5 kg/次XXXX XXXX 温控包衣机BYG-4 - XXXX XXXXX 自动泡罩包装 机 DPP-250D 5-10 万片/小 时 XXXX 结论:工艺重现性试制和中试生产所用的混合设备、制粒设备、干
43、燥设备、 薄膜包衣的设备有所改变,因此,制备工艺参数也发生了改变。 工艺重现性批量为: 5000片,中试生产扩大为5 万片,中试生产过程如下: 第一步:称取处方量的XXXXX 、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基 纤维素钠,加到 CH-50 型槽型混合机中,混合30 分钟。 23 第二步:粘合剂的配制:量取处方量50%的纯化水加热至 7080,称取 处方量的羟丙基纤维素,加入热水,边加边搅拌,加入剩余的纯化水,加入聚山 梨酯 80,搅拌均匀。 第三步:分次加入配制好的黏合剂制粒。 第四步:干燥整粒后加入处方量的硬脂酸镁,用三维混合机进行总混, 测定 中间体含量,压片、包薄膜衣即得。 同法制得
44、后两批产品制备过程及结果见表3.2.P.2.3.4-1、表 3.2.P.2.3.4-2 。 结果分析: 以上中试产品按自拟的XXXX 片质量标准及中间体半成品检验标准检验, 结果均符合规定,( 详见资料: 10)。说明本品制备工艺稳定可行,质量可控, 适合工业化生产。 工艺研究代表性批次汇总见表3.2.P.2.3.5-3。 表 3.2.P.2.3.5-3 XXXXX 片工艺研究代表性批次汇总表 批号生产日 期 生产地 点 规模收率样品用 途 样品质量 含量杂质溶出度 3.2.P.2.4 包装材料 /容器 (1)包装材料、来源及相关证明文件: 项目包装容器配件 包材类型双铝包装无 24 包材生产
45、商 包材注册证号 包材注册证有效期 包材质量标准编号 (2)包材选择依据 被仿制样品 XXXX 的包装为双铝包装,我们选择XXXXX 片的内包装材料 也为双铝,有避光和防潮的作用,与XXXXX的内包装材质相同,双铝包装密 封性好,携带方便。 (3)所选用包材进行的支持性研究 不适用 3.2.P.2.5 相容性 不适用 3.2.P.3 生产 3.2.P.3.1 生产商 企业名称: XXXXXX 地址: XXXXX 电话: 0371-2697556 传真: 0371-2697556 3.2.P.3.2 批处方 XXXXXX片批处方见表 3.2.P.3.2 表 3.2.P.3.2 XXXXXX片批处
46、方( 10 万片) 成份用量是否过量加入作用执行标准 25 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 3.2.P.3.3.1 工艺流程图 XXXXXX ,此处为制剂生产的整个流程图。此处暂略。 3.2.P.3.3.2 工艺描述 (1)称量: 称取处方量的 XXXX 、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、聚山梨酯80、硬脂酸镁。 (2)粘合剂配制: 量取处方量 50%的纯化水加热至7080,称取处方量的羟丙基纤维素, 加入热水,边加边搅拌,加入剩余的纯化水,加入聚山梨酯80,搅拌均匀。 (3)制软材 将称好的 XXXX 、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠,加
47、到槽型混合机中,混合30 分钟。边搅拌边喷入制备好的粘合剂,加完后继续搅 拌 30 分钟。 (4)制粒 装上 18 目筛网,用摇摆式颗粒剂制粒。 26 (5)烘干 将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中,60烘干 90 分钟。 (6)整粒 装上 14 目筛网,用摇摆式颗粒剂整粒。 (7)总混 将颗粒加入三维运动混合机中,加入硬脂酸镁,混合30 分钟。 (8)压片 装上 4*10mm 异形冲,调整片重至0.1450.155g;调整压力至 68kg,开 始压片。 (9)配制包衣液 在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水,配制70%乙醇溶液,启动搅 拌机,使液面刚好形成漩涡为宜。将包衣粉平稳撒在漩
48、涡液面上,加料完毕,再 持续搅拌 45 分钟,用 120 目筛网过滤。 (10)包薄膜衣 将片芯投入包衣锅内,开启热风机,使片芯预热约10 分钟,开启喷枪,调 整雾化压力,使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在40左右, 直至薄膜衣完整。 (11)泡罩包装 用铝塑泡罩包装机双铝泡罩包装,7 片/板或 14 片/板。 (12)外包装纸盒 1 板/盒,1 张说明书 /盒; 封条: 10盒/条 装箱: 20条/箱。 3.2.P.3.3.3 主要的生产设备 XXXX 片主要的生产设备一览表 设备名称规格型号产量生产厂家 槽型混合机CH-50 5-30kg/次泰州市天泰制药 机械厂 27 摇摆式
49、颗粒剂YK-90 40 kg/次XXXX 热风循环烘箱101 5 kg/次XXXX 旋转式压片机ZP-19 36 万片/小时XXXX XXX 式糖衣机BY-40 5 kg/次XXXX 温控包衣机BYG-4 - XXXX 自动泡罩包装机DPP-250D 5-10 万片/小时XXXX 43S喷码机XXXXX XXXXX XXXX 3.2.P.3.3.4 大生产的拟定规模 XXXXX 片注册批规模为 5 万片,拟定大声规模 50 万片,即注册批生产规 模的十倍。 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 XXXXX 片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1 。支持关键步骤 确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性的研究结果见表3.2.P.3.5 工艺验 证和评价 。 XXXXX 片关键步骤及工艺参数控制范围见附表3.2.P.3.4-1 表 3.2.P.3.4-1 XXXXX片关键步骤工艺参数及控制范围表 工序工艺参数监控方法控制标准频次 过筛筛网目数复核80 目1次/批 混合时间计时干混 30 分钟, 湿混 30 分钟 1次/批 制粒筛网目数复核18 目1次/批 烘干温度显示值605
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